发明创造名称：结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途
外观设计名称：
决定号：19537
决定日：2012-11-06
委内编号：4W100909
优先权日：2000-10-12
申请（专利）号：200510097737.0
申请日：2001-09-28
复审请求人：
无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司
授权公告日：2009-07-29
审定公告日：
专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司
主审员：赵步真
合议组组长：李亚林
参审员：蔡雷
国际分类号：C07D451/10;A61K31/46;A61P11/00;A61P11/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，必须要有预料不到的用途或效果，否则该化学产品不具备创造性。从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果的实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。
全文：
本专利的专利号为200510097737.0，系母案申请号为01817143.5、名称为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的中国发明专利申请的分案申请，优先权日为2000年10月12日，申请日为2001年09月28日，授权公告日为2009年07月29日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种结晶性噻托溴铵单水合物，其中通过X射线结构分析测定的原子坐标为：
并且其特征为单一的单斜晶胞，它具有的量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、β＝102.691°、V＝2096.96埃3，其中空间群为P21/n。
2. 一种制备如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.4至1.5千克水作为溶剂；
b)加热所得混合物，加热至高于50℃；
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加10至50克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌5至60分钟；以及
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至30分钟1至10℃的冷却速度进行。
3. 如权利要求1的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.6至1千克水作为溶剂。
4. 如权利要求3的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.8千克水作为溶剂。
5. 如权利要求2的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至高于超过60℃。
6. 如权利要求3的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至高于超过60℃。
7. 如权利要求2的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至80-90℃的温度范围。
8. 如权利要求2的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
9. 如权利要求3的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
10. 如权利要求5的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
11. 如权利要求8的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加25克；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌15分钟。
12. 如权利要求2-11中任一项的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至30分钟2至8℃的冷却速度进行。
13. 如权利要求12的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至20分钟3至5℃的冷却速度进行。
14. 如权利要求13的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每20分钟3至5℃的冷却速度进行。
15. 一种用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物。
16. 如权利要求15的药物制剂，其特征在于，其为吸入用粉剂。
17. 如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物在制备用于治疗给予抗胆碱能作用剂可发挥治疗效用的疾病的药物组合物中的用途。
18. 如权利要求17的用途，其特征在于，该疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。”
江苏正大天晴药业股份有限公司（下称请求人）于2011年05月05日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1、2、15、16、18不符合专利法实施细则第13条第1款的规定；权利要求1-18不符合专利法第26条第4款的规定；说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求3、4、6、9、12、13、14不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；说明书不符合专利法第33条的规定；权利要求1-18不符合专利法第22条第3款的规定，故请求宣告本专利权利要求1-18全部无效。请求人同时提交了如下证据：
证据1：第01817143.5号中国发明专利说明书(即本专利已授权母案)，授权公告日2005年10月05日，复印件共14页；
证据2：Tiotropium Bromide，Drugs of the Future，Vol.25，No.7，2000，693-699，复印件共7页，及相关部分中文译文，复印件共3页；
证据3：Chemical Abstracts Service，Registry Handbook，Number Section，1992 Supplement，复印件共2页，及其相关部分中文译文，复印件共1页；
证据4：第5610163号美国专利，公开日为1997年03月11日，复印件共13页，及其中文译文共25页；
证据5：化学试剂与精细化学品合成基础，罗代暄主编，高等教育出版社，1991年05月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、第47-49页，复印件共5页；
证据6：现代有机分析，余仲建等编著，天津科学技术出版社，封面页、第35-40页，复印件共7页；
证据7：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会第12206号无效宣告请求审查决定书，复印件共18页；
证据8：中华人民共和国北京市高级人民法院(2010)高行终字第751号行政判决书，复印件共20页；
证据9：第01817143.5号中国发明专利申请公开说明书(注：实际提交的为授权文本，与证据1相同)。
请求人认为：
(1)证据1的权利要求1中保护的结晶性噻托溴铵单水合物的晶体参数与本专利权利要求1完全相同，尽管本专利权利要求1还记载了X射线结构分析的原子坐标以及空间群，然而原子坐标和空间群为一个确定晶体固有的参数，这些参数的增加无法使本专利权利要求1的晶体与证据1的晶体区分开，即没有增加新的技术特征。此外，本专利说明书及其母案说明书都仅公开了一种晶体，因此，两者权利要求1中保护的是同一种晶体。此外，本专利权利要求2、15、16、18分别与证据1权利要求5-8的技术方案完全相同。
由于本专利于2009年07月29日被公告授权，而证据1被专利复审委员会第12206号决定(证据7)宣告全部无效的决定于2010年12月10日被北京市高级人民法院(2010) 高行终字第751号行政判决书（证据8）维持，故至少在2009年07月29日至2010年12月10日期间出现了同样的发明创造有两项处于有效状态的专利权同时存在，属于重复授权的情形。故本专利权利要求1、2、15、16、18不符合专利法实施细则第13条第1款关于禁止重复授权的规定。
(2)本专利说明书第2页第1段至第3页第3段声称权利要求1产品可满足多种环境条件下活性物质在存储、研磨过程中的高度稳定性，然而，说明书中没有记载任何实验数据证明上述效果；权利要求2-14涵盖了宽泛的保护范围，无法得到说明书的实质支持；对于权利要求15-18，说明书也未记载任何结晶性噻托溴铵单水合物在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病方面的效果数据。因此，说明书未对权利要求1-18的技术方案作出清楚、完整的说明，不符合专利法第26条第3款的规定。
(3)基于上述(2)相同的理由，对应的权利要求1-18的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)本专利说明书相对于母案说明书(证据9)在第2页第18-19行、第20行、第27-28行、第2页第31行-第3页第1行、第4页第15-16行、第5页倒数第3行、第7页第3行进行了多处修改，这些修改超出了母案说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
(5)本专利权利要求3为方法权利要求，但其却引用了产品权利要求1，造成了权利要求3保护范围不清楚，在此基础上，引用权利要求3的权利要求4、6、9、12、13和14也都不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
(6)关于专利法第22条第3款
1、权利要求1：
①权利要求1相对于证据2、证据3或证据4不具备创造性：
证据2公开了噻托溴铵水合结晶并给出了相应的结构式，其CA登记号为139404-48-1，证据2还公开了噻托溴铵水合结晶可用于治疗COPD；证据3公开了噻托溴铵的x水合结晶；证据4公开了噻托溴铵结晶及其具体制备实施例，并公开了该噻托溴铵晶体适于治疗COPD和哮喘(译文第13页实施例4，第4页第2段至第6页)。本专利权利要求1与证据2、3或4的区别在于本专利权利要求1保护的是噻托溴铵的单水合物晶体。由于本专利权利要求1与证据2、3或4属于结构上接近的化合物，因此必须要有预料不到的用途或效果才能具备创造性。但本专利说明书并未给出权利要求1产品具有何种预料不到的用途或效果，故不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
②权利要求1相对于证据4与证据2或3的结合不具备创造性：
本领域技术人员在证据4的基础上结合证据2或者证据3公开的内容能够预计噻托溴铵水合结晶的存在。权利要求1保护的化合物与噻托溴铵水合物晶体之间的区别仅在于权利要求1用具体参数对该水合结晶进行了表征。本专利说明书并未记载权利要求1化合物相对于噻托溴铵水合物晶体具有预料不到的用途，也没有记载任何证据表明其存在所声称的技术效果，因此，权利要求1相对于证据4与证据2或3的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
③本专利权利要求1与证据1的母案权利要求1实际为相同的化学产品，而证据1已被复审委员会第12206号无效决定(证据7)宣告无效，并有(2010) 高行终字第751号行政判决书(证据8)终审维持，故本专利权利要求1亦应当被宣告无效。
2、权利要求2-14：
权利要求2保护通过重结晶制备权利要求1产品的方法，而选择水作为溶剂、通过加热溶解、加入活性炭除杂、出去活性炭并缓慢冷却结晶这样的常规重结晶操作制备水合物结晶是本领域的公知常识(参见证据5第47-48页重结晶操作方法部分或证据6第35-37页3.2.9重结晶部分)。虽然权利要求2对具体操作条件进行了限定，然而说明书仅给出了一个实施例，并未说明这些具体条件给保护的发明带来了何种技术效果。本领域技术人员根据说明书也无法获知其能够带来何种技术效果。因此这些具体条件是本领域技术人员通过常规实验技能和技术常识即可确定的。在权利要求1不具备创造性的情形下，权利要求2相对于证据2、3或4与公知常识的结合或证据4与2或3并与公知常识的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求3-14是对权利要求2中具体条件的进一步限定，基于相同的理由，权利要求3-14也不具备创造性。
3、权利要求15-18：
证据4公开了噻托溴铵晶体是强效并长效的抗胆碱能药物，能够用于治疗COPD和哮喘，并公开了包含噻托溴铵晶体的药物制剂(译文第4页第3段至第5页第2段)，因此，在权利要求1不具备创造性的情形下，权利要求15-17相对于证据4或证据2与4的结合或证据3与4的结合或证据2或3与4以及公知常识的结合不具备创造性；证据3公开了噻托溴铵水合物也能治疗COPD和哮喘，因此，在引用的权利要求不具备创造性的情形下，权利要求18相对于证据3或证据4或证据2与3的结合或证据2与4的结合或证据4与2或3和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年07月12日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2011年08月29日提交了意见陈述书，并提交了以下反证：
反证1：中华人民共和国药典，2005年01月第1版第1次印刷，二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，封面页、出版信息页、附录11-14页，复印件共6页；
反证2：本专利实质审查过程文件，复印件共47页；
反证3：本专利实质审查程序中专利权人针对《第一次审查意见通知书》的意见陈述书，复印件共7页；
反证4：Tiotropium bromide，a new long-acting antimuscarinic bronchodilator： a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，F.P.V.Maesen et al，Eur Respir J，1995，8，1506-1513，复印件共8页，及相关部分中文译文共10页；
反证5： Coordinated?Clearance?of?Periciliary?Liquid?and?Mucus?from?Airway?Surfaces，H.Matsui?et?al.，J. Clin. Invest，1998，102(6)：1125-1131，复印件共7页，及相关部分中文译文共2页；
反证6：法莫替丁的多晶型与生物利用度，程卯生等，中国药物化学杂志，1994，第4卷第2期，第110-117页，复印件共8页；
反证7： Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry，edited by Robert?F. Doerge，eighth edition，1982，J.B.Lippincott?Company，封面页、出版信息页、第469-471页，复印件共3页，及相关部分中文译文，复印件共2页；
反证8：单晶结构分析原理与实践，陈小明、蔡继文编著，科学出版社，2003年09月第1版第1次印刷，封面页、首页、出版信息页、第1、22-33、125-126页，复印件共17页；
反证9：声称由北京市求是公证处出具的第(2009)京求是内民证字第0853号公证书及相关附件(包括中文译文)，复印件共9页；
反证10：声称由北京市求是公证处出具的第(2009)京求是内民证字第0852号公证书及相关附件(包括中文译文)，复印件共39页；
反证11：中国乳品工业，1994年02月，第22卷第1期，第26-30、38页，复印件共6页；
反证12：饲料研究，2007年第4期，第42-44页，复印件共3页；
反证13：南京大学学报?自然科学，1959年10月第1期，目录页、第75-78页，复印件共5页；
反证14：轻金属，《轻金属》编辑部发行，1996年08月，第8期，封面页、广告页、中英文目录页、第7-12页，复印件共10页；
反证15：第WO2004/046154A1号国际专利申请，公开日为2004年06月03日，复印件共23页，及其相关部分的中文译文共2页；
反证16：第WO2006/134605A1号国际专利申请，公开日为2006年12月21日，复印件共7页，及其相关部分的中文译文共2页；
反证17：声称来自http://www.sda.gov.cn/gsz05106/01.pdf的国食药监注[2005]106号文件，国家药品食品监督管理局，2005年03月18日发布，网络打印件共16页；
反证18：(i)盖有北京市柳沈律师事务所图书管理章的中华人民共和国药典，2000年1月第1版第1次印刷，二部，化学工业出版社，附录XIXC：药物稳定性试验指导原则，封面页、出版信息页、附录197-200页，复印件共6页；(ii)中华人民共和国药典，2005年01月第1版第1次印刷，二部，化学工业出版社，附录XIXC：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，封面页、出版信息页、附录176-179页，复印件共6页；
反证19：(i)英汉化学化工词汇(第四版)，科学出版社， 2000年01月第4版，2002年05月第12次印刷，封面页、出版信息页、目录页934-935页，A4纸复印件共3页；
(ii)盖有北京市柳沈律师事务所图书管理章的英汉分子生物学与生物工程词汇(第二版)，2003年08月第2版第5次印刷，科学出版社，封面页、出版信息页、前言页、第272-273页，A4纸复印件共3页；
反证20：英汉科学技术词典，国防工业出版社，1991年09月第1版，2002年06月第22次印刷，封面页、出版信息页、第838-839页，A4纸复印件共3页。
专利权人认为：
(1)证据3的正确译文应该为：CA登记号：139404-48-1，
3-氧杂-9-氮 三环[3，3，1，02，4]壬烷，7-[(羟基-二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基，溴化物，水合物，(1α，2β，4β，5α，7β)-C19H22NO4S2Br.xH2O，反证19和20可支持该观点。
(2)本专利与证据1的权利要求1利用不同的技术特征进行表征，增加了原子坐标和空间群限定，因此不存在重复授权问题。
(3)本专利对于母案说明书的修改系依照PCT公开文本WO02/30928A1进行的译文更正，反证2证明其被专利局批准，符合相关规定。因此不存在修改超范围的问题。
(4)从权利要求上下文关系以及权利要求顺序可以看出，权利要求3实际引用的是权利要求2，反证2中本案答复第三次审查意见通知书时对权利要求的修改也可清楚表明权利要求2和3的关系。在此基础上，权利要求3、4、6、9、12-14都是清楚的。
(5)关于专利法第26条第3款：
本专利的目的在于提供一种新且稳定的噻托溴铵结晶以满足药物活性成分的要求，尤其是满足吸入性粉末的苛刻要求(参见说明书第1页第23行至第3页8行)。首先，本发明提供一种新的噻托溴铵结晶；其次，说明书中公开了本专利结晶性噻托溴铵单水合物在230±5℃具有吸热峰(由DSC图可知)，本领域的技术人员完全能够理解该结晶性噻托溴铵单水合物是稳定的；第三，反证3已经表明本发明的结晶性噻托溴铵在微粉化后也是稳定的；此外，本发明的结晶性噻托溴铵单水合物能够形成单晶，如果一个化合物能够形成单晶，本领域的普通技术人员则会预期该晶型是稳定的。另外，本领域的技术人员根据证据4、反证4-7的内容，能够预期该结晶性噻托溴铵单水合物具有治疗哮喘和COPD的药理学和治疗效果。因此，说明书对权利要求1结晶性噻托溴铵单水合物进行了充分地公开。在此基础上，权利要求15-18的药物制剂和制药用途也公开充分。
对于本专利产品的制备，说明书中详细地公开了权利要求2-14的制备结晶性噻托溴铵单水合物的方法(参见说明书第3页第17行至第9页第22行)，在本专利的教导下，本领域的普通技术人员完全能够实施权利要求2-14的技术方案。
故本专利对权利要求1-18的技术方案已经充分公开，符合专利法第26条第3款的规定。
(6)基于上述(5)的相同理由，权利要求1-18的技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
(7)关于本专利的创造性
1、晶体领域专利创造性应当适用评价创造性的一般标准，即评价“突出的实质性特点”和“显著的进步”，而非适用“结构上近似的化合物”来判断。反证8表明，晶体领域关注的是分子、原子、离子排列的堆积状态，因此比较化学式是没有任何意义的。
2、CA登记号的分配在一定程度上是商业化的，反证9表明为了获得一个新的CAS号，需要做的仅是提交申请表格(填写“Tiotropium?bromide?xH2O”)并交纳相应的费用；并且，尽管在证据2或3中给出了噻托溴铵?xH2O的CA登记号，但反证10表明CA登记号139404-48-1(噻托溴铵?xH2O)下没有任何引用文献，因此本领域的技术人员根本无法获知证据2和3公开了什么并且得到其中的物质；反证11-16清楚地表明水合物的意义是不确定的，其可能包括噻托溴铵晶体，但也可能包括非晶体或者甚至是溶解形式(即水溶液)的噻托溴铵。
3、对于权利要求1而言：①在晶体领域，化合物能否以晶形制备，具有多少中晶形以及具有哪种晶形是不可预测的(见反证2中的《第二次审查意见通知书》)，化合物可与什么物质形成晶体也是不可预测的，因此化合物结晶发明或制备具有偶然性。证据2和3没有教导为什么能够获得本专利的结晶单水合物，因此权利要求1相对于证据2或3是非显而易见的。 ②权利要求1和证据4之间的区别在于权利要求1涉及结晶性噻托溴铵单水合物而证据4公开的是不含任何水的噻托溴铵形式。由于晶体的不可预期性，在本专利公开之前，本领域的普通技术人员不能预期到：(i)现有技术中唯一公开的噻托溴铵结晶(证据4及其同族专利)与可吸入粉末相关的固体性质是否能够改善；(ii)是否存在其他的噻托溴铵结晶形式；(iii)是否能够制备噻托溴铵水合物；(iv)是否能够制备噻托溴铵单水合物；以及(v)是否能够制备晶体形式的噻托溴铵单水合物。现有技术没有公开噻托溴铵水合物、噻托溴铵单水合物，更不用说结晶性噻托溴铵单水合物。因此，权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物相对于证据4是非显而易见的。③本领域技术人员基于证据2或3甚至不能确定噻托溴铵x水合物是否存在，现有技术仅披露了证据4中噻托溴铵唯一可能的固体形式，并且没有披露该形式可能存在的缺陷，因此本领域技术人员没有动机去寻找任何新的固体形式，加之本领域技术人员无法预期结晶单水合物是否存在，更不用说预期该晶体的粒径在微粉化后基本保持不变的物理特性。因此，权利要求1相对于证据4与证据2或3的结合是非显而易见的。④说明书第5页倒数第2行公开了本专利结晶性噻托溴铵单水合物可形成单晶，其为高度有序的，且具有高纯度。说明书图1公开了本专利结晶性噻托溴铵单水合物直到约230℃才开始分解，这证明了该产品的晶格稳定性。本专利结晶性噻托溴铵单水合物能够形成单晶。“单晶”意味着该物质更可能形成晶体，这表明其很难形成较不稳定的无定形形式，而是形成热力学更加稳定的结晶形式。此外，微粉化之后，本发明的晶体的粒径基本上保持不变，不必再次微粉化。反证3通过对比实验证明了本专利的单水合物结晶在微粉化后粒径大小较证据4中的无水晶体更加稳定。本发明的说明书第2页最后1行至第3页第3行记载了“药物活性物质在药物组合物中的稳定性对于决定药物特性的有效期限也相当重要；这一期限是可给予药物而无任何风险的时间长度。因此在不同储藏条件下上述药物组合物中的药物的高度稳定，为病人及制造商提供了另外的优点。”本发明的说明书第3页第15-16行“出乎意外地发现，通过选择特定反应条件可以获得结晶形式的噻托溴铵单水合物，它符合前述苛刻要求”。因此可见，基于说明书的上下文可知，本专利的单水合物晶体所具有的技术效果中的一项就是长期储存的稳定性。本领域的普通技术人员在阅读本发明说明书的上述两段话之后，完全能够理解本专利说明书已经清楚记载了本专利的结晶性噻托溴铵单水合物在储存阶段高度稳定的有益效果；基于他的关于可吸入粉末特殊性的基本知识，本领域的普通技术人员也能够理解，其中的“储存阶段”指微粉化后阶段，其中的“稳定”包括了粒径大小的稳定。这部分内容与反证3所证明的技术效果完全呼应。因此，反证3证明的技术效果记载于说明书中，该技术效果在评价本发明的单水合物晶体的创造性时应当被考虑。 此外，反证3中所使用的正是反证17和18中规定的加速实验条件，因此对于效果的说明具备足够的证明力。另外，反证3是为克服《第一次审查意见通知书》所指出的创造性缺陷而提交的，基于专利权人提交的反证3，专利局认可了本专利的创造性。在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-18也具备创造性。
2011年09月15日，合议组将专利权人提交的上述意见陈述及附件转送给请求人。
2011年10月31日，请求人针对上述意见陈述书及反证提交了意见陈述书和以下证据(编号续前)：
证据10：单晶结构分析原理与实践，陈小明、蔡继文编著，科学出版社，2003年09月第1版，2004年04月第2次印刷(与反证8印次不同)，封面页、出版信息页、第4以及第5章首页，复印件共4页。
除坚持无效宣告请求的理由外，请求人还认为：
(1)本领域所属的普通技术人员能够理解(参见证据9)X射线晶体结构分析的过程包括选择晶型、测定晶胞数据、测定衍射强度数据、结构接续测出原子坐标，所以原子坐标以及空间群为一个确定晶体的固有参数，这些参数的增加也无法从实质上将本专利权利要求1的晶体与其母案权利要求1的晶体区分开来。由说明书内容可见，权利要求1中所有参数都是对同一试验样品的不同表征方式。因此本专利权利要求1与其母案权利要求1保护范围实质相同。
(2)本专利说明书第2页第18行至第19行、第20行以及第27行至第28行的内容并未按照原始国际申请文本进行修改。
(3)权利要求是否清楚应当以该权利要求字面记载的内容为准，不应要求公众通过查阅授权专利的审查历史档案来判断该权利要求保护的范围究竟是什么，权利要求3的类型并不清楚。
(4)针对专利权人有关专利法第26条第3款的陈述，请求人指出本专利说明书第4页倒数第2段记载了“在50-120℃间的相对宽广的吸热信号是由于噻托溴铵单水合物脱水成为无水形式”，这表明结晶性噻托溴铵单水合物中的结晶水相对于证据4中的无水噻托溴铵晶体不会失水的情况而言，反而成为导致不稳定的不利因素。其次，争议专利说明书中没有记载任何关于结晶性噻托溴铵在微分化后是稳定的陈述，更没有“微分化以后结晶性单水合物的细分颗粒级分在压力条件下基本上不变”的技术效果。最后，本权利要求1保护的并不是单晶。
(5)关于创造性，本领域技术人员能够理解，晶体乃是特定形态的化合物，从微观形态上其属于化合物，因此使用“结构上与已知化合物接近的化合物”的创造性标准是正确的。此外，反证12、15、16的公开日晚于本专利的优先权日，应不予考虑，反证11、13、14均不能证明专利权人的主张。关于本专利的效果，同上述(4)中所述，没有证据能够表明本专利权利要求1的产品相对于现有技术具有显著的进步。关于反证3，根据说明书记载的内容，根本无法得出微粉化后粒径稳定的效果，因此该效果不能作为认定创造性的依据。与之关联的反证17由于公开日晚于本专利的优先权日，故不应予以接受。
合议组于2011年11月17日将请求人的上述意见陈述及证据转送给专利权人。
2012年01月04日，专利权人针对上述请求人的意见陈述及证据提交了意见陈述书和以下反证(编号续前)：
反证21：第201010106492.4号中国专利申请说明书，公开日为2011年07月20日，复印件共14页；
反证22：第200410065133.3号中国发明专利说明书，授权公告日为2006年08月23日，复印件共15页。
专利权人认为，反证21进一步表明晶形的获得具有不可预测性，噻托溴铵单水合物结晶以及半水合物晶体冗长的发明历程进一步证实了权利要求1的不可预测性和非显而易见性。对于权利要求2的制备方法，反证21和22分别使用相同的溶剂系统制备得到了半水合物结晶和无水结晶，因此，仅以制备方法是常规步骤而且可以从现有技术中挑选、组合出来而认为其没有创造性是没有依据的。
专利复审委员会本案合议组于2012年01月17日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年03月02日举行口头审理，并将专利权人的上述意见陈述和反证转送给请求人，要求其在收到所述文件之日起的一个月内答复。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。合议组就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方均充分陈述了各自的意见。庭审过程中，合议组记录了以下事项：
(1)请求人当庭放弃证据9；
(2)请求人当庭出示了证据2的原件，专利权人当庭出示了反证4、7的原件，经双方核实后，彼此对证据的真实性均无异议。此外，请求人指出反证12、15、16、17的公开日晚于本专利的优先权日，应不予考虑；
(3)除了有关证据3中“hydrate”一词应当翻译成“水合物”还是“水合结晶”的争议外，双方对彼此证据中所涉及译文的准确性均无异议；
(4)请求人明确其请求宣告无效的范围、理由以及证据的结合方式为：
权利要求1、2、15、16、18不符合专利法实施细则第13条第1款的规定；
权利要求1-18不符合专利法第26条第4款的规定；
说明书不符合专利法第26条第3款的规定；
权利要求3、4、6、9、12、13、14不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；
说明书不符合专利法第33条的规定；
权利要求1-18不符合专利法第22条第3款的规定，其中证据的结合方式为，权利要求1相对于证据2、证据3或证据4以及证据4和证据2或3的结合不具备创造性，权利要求2-14在权利要求1结合方式的基础上，再结合证明公知常识的证据5和6，权利要求15-18在权利要求1证据使用方式的基础上，进一步结合证据4或2中关于噻托溴铵活性的记载内容。
(5)请求人的无效宣告请求的范围、理由和证据以本次口头审理中表达的为准。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定所针对的文本为本专利的授权公告文本。
2、关于证据
请求人当庭放弃证据9，专利权人对证据1-8、10的真实性无异议，在此基础上，经核实，合议组对上述证据1-8、10的真实性予以确认，并且证据2-6的公开日均在本专利的优先权日之前，属于现有技术，故证据2-6可以作为评价本专利创造性的证据使用。
请求人对反证1-22的真实性无异议，在此基础上，经核实，合议组对上述反证1-22的真实性予以确认。此外，由于反证12、15、16、17的公开日晚于本专利的优先权日，请求人对其公开性提出质疑，认为其不应予以考虑。合议组认为，反证12、15、16涉及水合物可能存在的形态，反证17涉及药物的稳定性研究，它们与本案的水合物、实验方法等具有关联性，其次，专利权人使用上述反证的目的只是在于补充说明水合物可能存在的形态以及药物稳定性研究对条件的一般要求，属于对基本知识的说明，并不是借助上述反证来主张现有技术给出了与请求人所述之相反教导或启示，故合议组对以上反证予以考虑。
关于译文：
本案中，双方当事人对彼此证据所涉及译文的唯一争议点在于证据3中“hydrate”应当翻译成“水合物”还是“水合结晶”。合议组认为，化学领域，本领域技术人员公知“hydrate”的含义即为“水合物(或水化物)”，这从专利权人所提交的反证19(i)的英汉化学化工词汇和反证20的英汉科学技术词典等多本相关领域词典均可看出，其中“hydrate”仅指水合物或水化物之含义。本领域技术人员已知的是，水合物只是表示化合物结合了水分子的一种结合状态，但是化合物的水合物可能以某种晶形、无定形、多晶形、液态等等多种具体形态出现，而“hydrate”一词本身并不反映水合物的具体形态。本领域技术人员能够理解，仅将水合物或水化物解释为含有结晶水的“水合结晶”是狭隘的，因为含水化合物不一定以结晶形式存在。因此在证据3本身没有任何内容可以表明139404-48-1号化合物是以结晶形式存在的情形下，请求人将“hydrate”的含义限缩，翻译成有利于其自身的“水合结晶”明显不妥。此外，请求人在不同证据中对“hydrate”一词的翻译也存在矛盾之处，例如证据2中，请求人即将139404-48-1号化合物的“hydrate”一词翻译成“水合物”。
在此基础上，经审查，合议组确认证据3中的“hydrate”一词的翻译以专利权人主张的“水合物”为准，其余双方当事人证据所涉及的中文译文以各自提交的为准。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，必须要有预料不到的用途或效果，否则该化学产品不具备创造性。
从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到教导的效果，不能作为认定该发明具备创造性的依据，申请日之后提交的证明该效果的实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。
本专利权利要求1保护的是结晶性噻托溴铵单水合物，具体参见案由部分。
证据2公开了噻托溴铵可治疗COPD，其为支气管扩张剂以及毒蕈碱拮抗剂，其分子式为C19H22NO4S2Br，以及三种形态的CAS号，其中水合物的CAS号为139404-48-1，根据反应方案1获得的噻托溴铵为晶体形式，(参见证据2中文译文第1-2页)。
证据3公开了3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9,9-二甲基-，溴化物，水合物，(1α,2β, 4β, 5α,7β)，其分子式为C19H22NO4S2Br?xH2O(参见证据3中文译文)，即证据3公开了噻托溴铵的水合物。
证据4公开了溴化替托品结晶及其具体制备实施例，并且公开了该溴化替托品晶体适于治疗COPD和哮喘(参见证据4译文13页实施例4，第4页第2段至第6页)。
本专利权利要求1保护的化学产品与证据3公开的化学产品的区别在于，权利要求1保护的是结晶性噻托溴铵单水合物，而证据3公开的是噻托溴铵的x水合物；本专利权利要求1保护的化学产品与证据4中公开的化学产品的区别在于，权利要求1保护的是结晶性噻托溴铵单水合物，而证据4公开的是溴化替托品结晶；而本专利权利要求1保护的化学产品与证据2译文第1页最后1行139404-48-1所表示的化学产品的区别与其和证据3的区别相同，而与证据2第2页反应方案1所公开的化学产品相比，区别与其和证据4的区别相同。
合议组认为，本专利权利要求1的化学产品、证据2、证据3以及证据4中公开的化学产品其主体结构都是溴化替托品，即噻托溴铵，噻托溴铵的结构是权利要求1、证据2、3和4化学产品的基本核心部分，本专利权利要求1与证据2、3和4的产品均属于结构上非常接近的化学产品，因此，权利要求1的化学产品只有在具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。
专利权人认为，CA登记号的分配在一定程度上是商业化的，反证9表明为了获得一个新的CAS号，需要做的仅是提交申请表格(填写“Tiotropium?bromide?xH2O”)并交纳相应的费用；并且，尽管在证据2或3中给出了噻托溴铵?xH2O的CA登记号，但反证10表明CA登记号139404-48-1(C19H22NO4S2Br?xH2O)下没有任何引用文献，因此本领域的技术人员根本无法获知证据2和3公开了什么并且得到其中的物质；此外，x水合物中的x是不确定的，反证14用于表明n水合物不清楚，反证21表明水合物可能为半水合物，而本申请为单水合物；水合物的物理状态也是不清楚的，反证11-16清楚地表明水合物的意义是不确定的，因此噻托溴铵的水合物可能包括噻托溴铵晶体，但也可能包括非晶体或者甚至是溶解形式(即水溶液)的噻托溴铵。
合议组认为，首先，专利权人使用反证9欲证明只要交费即可获得CAS号的主张，但该主张并没有来自CAS运营商官方声明的支持，只是专利权人根据CAS网站登记交费流程及说明对其CA登记号注册运行制度的一种推测。美国化学文摘(CA)为目前本领域最大的化学文摘库，其对化学物质的标引和登记都由本领域的专业人员完成，若登记只是以收费为前提，显然与公众对其专业性与权威性的一般认知不符，因此，在无其他证据佐证的情形下，合议组对专利权人的该项主张不予支持。如证据2所示，该文献刊登于本领域的权威刊物Drugs of the Future，其作者作为本领域技术人员的代表，将作为水合物存在的噻托溴铵明确记载于其内容中，并且，证据3作为由本领域专业人员制作的二次文献，也将水合物的CAS号收录其中，可见，对于本领域技术人员而言，可以确定现有技术中存在以水合物形式出现的噻托溴铵。反证10所表现的该CAS号下无引用文献并不阻碍本领域技术人员对存在噻托溴铵水合物这一基本事实的确认。
因此，不论证据2、3和4中公开的产品是何种物理状态，结晶性的还是非结晶性的，也不论“x”或者“作为水合物”的表述具体代表了多少量的结合水，都不可否认本专利权利要求1化学产品与证据2、3和4中公开的化学产品是结构非常接近的化学产品的事实，因此，权利要求1保护的化学产品只有在其相对于上述现有技术中的化学产品具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。此外，虽然证据2、3中没有公开噻托溴铵水合物的制备方法和表征参数，但在证据2和4中公开了噻托溴铵晶体的具体制备方法的情形下，本领域技术人员根据其掌握的常规技术手段，能够得到噻托溴铵的水合物及其表征参数。并且，证据2和4已经公开了噻托溴铵晶体具有治疗COPD和哮喘的活性，由此，本领域技术人员可以确定噻托溴铵的水合物也具有治疗COPD和哮喘的活性。
对于权利要求1保护的化学产品的用途和产生的技术效果，本专利说明书的记载包括：(1)噻托溴铵单水合物用于制备治疗哮喘或COPD的药物组合物(参见说明书第9页第3段)；(2)本专利的结晶性噻托溴铵单水合物可满足对药物活性物质的苛刻要求，包括起始物料在多种环境条件作用下的活性稳定性、药物制剂制造过程的稳定性以及最终药物组合物的稳定性，所用药物活性物质应尽可能提纯，并保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性，活性物质的粒径必须可以通过研磨而缩小至适当的程度，要尽可能避免药物活性物质的分解，使活性物质在整个研磨过程中高度稳定，研磨过程中结晶性活性物质的稳定性及性质满足苛刻要求，在不同存储条件下上述药物组合物中的药物的高度稳定，可改良药物组合物的物理及化学稳定性的任何药物组合物的固态变化(参见本专利说明书第2页第1段至第3页第3段)。
对于上述(1)的用途和效果，本专利基于其背景技术即证据4的同族专利EP418716A1中公开的内容确定权利要求1的结晶性单水合物具有治疗哮喘和COPD的活性，专利权人没有主张并且也没有证据表明权利要求1的结晶性单水合物在治疗哮喘和COPD的活性方面相对于证据2、3或4的现有技术化学产品具有预料不到的技术效果。对于上述(2)的药物活性物质满足诸多苛刻要求的效果，说明书中仅笼统地提及了上述技术效果，但说明书中没有提供任何证据表明上述技术效果的存在，因此，不能认定在药物活性物质满足上述苛刻要求方面相对于证据2、3或4的现有技术化学产品具有预料不到的技术效果。
专利权人还主张，(a)本专利单水合物能够形成单晶，高度有序且具有高纯度，质量优良，更适合药用；(b)本专利的晶体在常温下稳定；(c)单水合物晶体的晶格稳定，图1显示其到230℃才分解；(d)反证3通过对比实验表明本专利的产品在微粉化后粒径大小较证据4的产品更加稳定，根据说明书第2页最后1行至第3页第3行记载的内容可见，本专利产品效果之一即是长期储存的稳定性(其中反证17-18说明了反证3与说明书的关系)，本领域技术人员能够理解，其中所述“储存阶段”是指微粉化后的阶段，“稳定”包括了粒径大小的稳定。这部分内容与反证3的内容完全呼应。(e)反证21和22用相同的容机系统得到了不同的结晶，进一步说明权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物的非显而易见性。
合议组认为，对于上述意见(a)，本专利权利要求1保护的并不是单晶，并且没有证据表明单水合物能够被制成单晶与该单水合物是否适合用药存在必然的联系，也没有任何依据说明其具有高纯度，质量优良。对于上述意见(b)，没有证据表明证据4或2中的晶体不稳定，而且，水合物通常会有失去结晶水的倾向，因此，相对于没有结晶水的证据4或2产品而言，本专利权利要求1的单水结晶反而成为产品不稳定的因素。对于上述意见(c)，由本专利说明书第4页倒数第2段可知，在DSC图谱中，在50-120℃间的吸热信号是由于噻托溴铵单水合物脱水形成无水形式产生的，也就是说，当温度高于120℃时，已不再是原来的结晶性单水合物了，可见，在稳定性方面，结晶水的加入成为不稳定的因素。且根据说明书第4页最后1段至第5页第2段可见，就熔化、分解而言，与加热速率有关，本专利产品在3K/分的加热速率下，在220±5℃的范围内观察到熔化/分解，基本和证据2和4的217-218℃相当，没有任何的优越性。对于上述意见(d)，无论根据说明书第2页第4-6段的描述，还是如专利权人所指出的说明书第2页最后1行至第3页第3行记载的内容，都没有任何有关反证3所体现的“微粉化以后结晶性单水合物的细分颗粒级分在压力条件下基本上不变”的技术效果的描述，也没有提供任何微粉化后粒径稳定性方面的实验数据，本领域技术人员根据本专利公开的信息以及现有技术，得不到任何有关结晶性噻托溴铵单水合物微粉化后粒径稳定的教导，因此这一效果不能作为认定本专利产品创造性的依据。因此在本案的创造性评价中，合议组对反证3所涉及的实验数据不予考虑。专利权人主张说明书第2页最后1行至第3页第3行记载的内容中，“储存阶段”是指微粉化后的阶段，“稳定”包括了粒径大小的稳定。但合议组认为，正如说明书第2页第3段所述，药物的“稳定”包括“物理”和“化学”的稳定，而本领域技术人员亦知，存储阶段药物的稳定也包括物理、化学等方面稳定的含义，因此，在说明书没有对其第2页第2行中“高度稳定”进行进一步解释和说明的情形下，本领域技术人员根本无法确定该“高度”究竟具体是指哪一或/哪些方面，在说明书没有给出明确教导的情形下，不能将如此模糊的概念推定为“粒径的高度稳定”。对于上述意见(e)，合议组认为，化学产品创造性的比较基础是其相对于现有技术中的同类产品产生了何种技术效果上的进步，而不决定于该产品的获得是否显而易见，而反证21和22显然不能证明本专利的产品相对于证据2、3、4的产品产生了技术效果上的改进。
综上所述，本专利权利要求1的化学产品与证据2、3和4的化学产品均属于结构上非常接近的化学产品，并且权利要求1保护的化学产品相对于证据2、3和4中公开的现有技术化学产品也不具备预料不到的用途和效果，因此，权利要求1的化学产品相对于证据2、证据4或者证据4和证据3的结合、证据4与证据2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
本专利权利要求2保护权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物的制备方法，其主要步骤包括：a)噻托溴铵置于水中，b)加热所得混合物，c)加入活性碳以及d)于去除活性碳后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，并且权利要求1进一步限定了各步骤中的水用量、加热温度、活性炭用量、脱色时间、冷却速度、冷却温度等具体操作条件(具体参见案由部分)。
合议组认为，权利要求2的制备方法实质上是通过重结晶制备结晶性单水合物的方法，而选择合适的含水溶剂、通过加热溶解、加入活性碳脱色除杂质、过滤除去活性碳、缓慢冷却结晶这种常规的重结晶操作制备水合物晶体是本领域的公知常识(参见证据5第47页至48页重结晶操作方法部分，证据6第35-37页第3.2.9节重结晶部分)，并且诸如水用量、加热温度、活性炭用量、脱色时间、冷却速度、冷却温度等具体操作条件是本领域技术人员根据其掌握的普通知识和常规实验技能可以确定的。专利权人认为，特定晶体的发现具有不可预期性，如反证21和22所示，在相同的溶剂系统下获得了噻托溴铵的半水合物和无水结晶，由此可见，一种特定的晶形不是随便用公知常识就可以获得的。对此，合议组认为，在相同的溶剂系统中，通过改变具体条件，例如溶剂比例、加热、搅拌时间、冷却速度等来制备含溶剂量不同的溶剂合物及其晶形亦属于本领域技术人员的常规实验技能范围，反证21和22本身并不能证明本专利这种制备单水合物的方法需要本领域技术人员付出创造性的劳动。因此对于专利权人的主张，合议组不予支持。综上，在权利要求1不具备创造性的情形下，权利要求2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3-14是对权利要求2方法中各具体条件的直接或间接的进一步限定，基于以上相同的理由，在权利要求2不具备创造性的情形下，权利要求3-14也不具备创造性。
权利要求15保护一种用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物；权利要求16将其进一步限定为吸入用粉剂。证据2和4中已经公开了用于治疗哮喘或COPD的、包含噻托溴铵晶体或其水合物的药物制剂，例如吸入粉末(例如，参见证据4译文第4页第3段至第5页第2段)。因此，在权利要求1不具备创造性的情形下，权利要求15-16也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求17保护权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物在制备用于治疗给予抗胆碱能作用剂可发挥治疗效用的疾病的药物组合物中的用途；权利要求18将其中疾病进一步限定为哮喘或慢性阻塞性肺病。在证据2和4已经公开了噻托溴铵晶体或水合物可以用于制备治疗哮喘和COPD的制剂的情形下，同理，权利要求17-18也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于以上已经得出权利要求1-18不符合专利法第22条第3款的结论，对于请求人的其他无效宣告请求理由和证据以及专利权人针对专利法第22条第3款以外的其他无效宣告理由所提交的反证，本决定中合议组不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定：
三、决定
宣告第200510097737.0号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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