发明创造名称：注射羟基喜树碱冻干粉针剂及制备方法
外观设计名称：
决定号：19604
决定日：2012-11-12
委内编号：4W101527
优先权日：
申请（专利）号：02138930.6
申请日：2002-08-15
复审请求人：
无效请求人：黄石飞云制药有限公司
授权公告日：2005-01-05
审定公告日：
专利权人：黄石李时珍药业集团武汉李时珍药业有限公司
主审员：董丽雯
合议组组长：周英姿
参审员：刘萍
国际分类号：A61K31/4741,A61K9/19,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2、3、4款，专利法第26条第3款，专利法实施细则第20条第1款、第21条第2款
决定要点：判断新颖性时，现有技术公开方式包括出版物公开、使用公开和以其他方式公开，如果现有技术公开并未导致权利要求技术方案的公开或者导致技术方案处于公众可以得知的状态，则所述现有技术不破坏权利要求技术方案的新颖性。
全文：
本专利的专利号为02138930.6，专利名称为“注射羟基喜树碱冻干粉针剂及制备方法”，申请日为2002年08月15日，授权公告日为2005年01月05日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.注射羟基喜树碱冻干粉针剂，其药用原料为：活性物质羟基喜树碱；冻干粉针剂赋形剂甘露醇；助溶剂氨基乙酸；注射用水，其羟基喜树碱、甘露醇、氨基乙酸的重量比为：5: 160～200: 10.0～20.0。
2.一种如权利要求1所述注射羟基喜树碱冻干粉针剂的制备方法，其特征是：将所述药用固体原料溶于注射用水后加入其它原料，然后调整pH值8.5-10.0之间，通过微孔过滤膜过滤，在冷冻干燥机中冷冻干燥。
3.如权利要求2所述注射羟基喜树碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于过滤采用0.65μm和0.22μm两次微孔滤膜过滤。
4.如权利要求2所述注射羟基喜树碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-38 ? -45℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-60 ? -55℃；升华干燥过程中，再抽真空条件下，升温至-20 ? -8℃经行升华，直至不再有晶体存在，再升温除去残留水分。”
黄石飞云制药有限公司（下称请求人）于2012年04月17日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，认为：权利要求1-4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求1-4不具备专利法第22条第4款规定的实用性；针对权利要求4，本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-4不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第20条第2款的规定，请求宣告本专利权利要求1-4全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：
证据1-1：生产单位为深圳万乐药业有限公司关于“注射用羟喜树碱”批准文号的SFDA网页打印件，共1页；
证据1-2：“注射用羟喜树碱”国内批准生产企业及批准文号的SFDA网页打印件，共1页；
证据2：
证据2-1：“羟基喜树碱注射液工艺”记录稿，记录页抬头为“湖北省黄石市制药厂”，落款为上海药物所和上海第十制药厂，复印件共2页；
证据2-2：湖北武汉康悦华科技开发有限责任公司落款的“化学药品第四类：注射用羟喜树碱 第二部分药学资料，申报资料五，制剂处方及工艺的研究资料及文献资料”，复印件共3页；
证据3：《药剂学》，1988年第二版，正文第193-194页，复印件共2页；
证据4：黄石飞云制药有限公司的“冻干粉针剂（抗肿瘤药物）”的药品GMP证书，证书编号：D1565，2002年04月26日，复印件共1页；
证据5：
证据5-1：湖北省革命委员会卫生局文件鄂革卫药批字（79）第70号，“关于生产“羟基喜树碱”和“羟基喜树碱注射液”的批复”，1979年5月31日，复印件共1页；
证据5-2：湖北省卫生局文件鄂卫药字（82）第193号，“关于印发重新审批药品，实行统一批准文号的通知”，1982年6月，复印件共1页；
证据5-3：羟基喜树碱质量标准，第533页，复印件共1页；
证据5-4：羟基喜树碱注射液质量标准，第534页，复印件共1页；
证据5-5：编号为05－04－076的羟基喜树碱药品批准文件，2001年9月4日，复印件共1页；
证据5-6：编号为05－04－062的羟基喜树碱注射液2ml：2mg药品批准文件，2001年9月4日，复印件共1页；
证据6：
证据6-1：羟基喜树碱注射液质量标准，复印件共1页；
证据6-2：《湖北省生产药品申请表》，药品名称为羟基喜树碱注射液，规格为2ml:5mg，落款日期为2001年9月4日，复印件共6页；
证据6-3：湖北省卫生厅的“省卫生厅关于同意修改羟基喜树碱注射液质量标准的批复（鄂卫药发（1997）56号）”，1997年6月26日印发，复印件共1页；
证据7：国家药品管理局局令第二号“新药审批办法”【废止】，1999年4月22日发布，复印件共2页；
证据8：《中国医院药学杂志》，2000年第20卷第11期，正文第673-674页，复印件共2页。
请求人的无效宣告请求意见概括为：（一）关于专利法第22条第2款规定的新颖性，1.权利要求1是现在技术，由证据1可知在专利权人申请专利之前，深圳万乐药业有限公司已获得国家药品监督管理局颁发的药品生产批准文号（见证据1），其“注射用羟喜树碱”5mg规格的批准文号为“国药准字H20010157”，由此可知其首次批准生产时间为2001年，即在本专利的申请日2002年8月15日之前此冻干粉已经批准生产，属公开技术。目前注射用羟喜树碱冻干粉针剂有四家药品企业生产。2.权利要求2-4无新颖性，其方法来源于注射液（见证据2）；注射类药品生产过滤工艺是一套应用数十年的成熟工艺，请求人在1991年生产“羟喜树碱注射液”即采用0.45um粗滤，0.22um除菌过滤，该方法现在是制药行业无菌过滤的通用方法（见证据3）；冻干粉是一个广为应用的剂型，请求人在2002年4月26日即获得国家药品监督管理局颁发的GMP证书，本证书早于本专利申请日（见证据4），我国国家食品药品监督管理局《药品GMP检查指南》、《药品验证指南》对其生产要求、生产验证方法有“冻干粉针剂”专门章节进行要求，足以证明冻干粉针剂的剂型和通用方法不受专利保护。
（二）关于专利法第22条第3款规定的创造性，1.权利要求1不具备创造性。“羟喜树碱”作为抗肿瘤药使用，是依据1979年湖北省革命委员会卫生局发给黄石制药厂的“鄂革卫药批字（79）第70号”文给予“羟基喜树碱”药品批准文号“鄂革卫药批字（79）-1号”、其制剂“羟基喜树碱注射液”药品批准文号“鄂革卫药批字（79）-2号的批文。1982年，根据湖北省卫生局1982年6月“鄂卫药字（82）第193号”文，“羟基喜树碱注射液”的批准文号变为“鄂卫药准字（81）1474号”。1986年，黄石制药厂一分为三，“羟基喜树碱”及“羟基喜树碱注射液”的药品批准文号分到请求人的前身黄石第三制药厂，其批准文号“羟基喜树碱”为“鄂卫药准字（1986）第000270号”、“羟基喜树碱注射液”（2ml：2mg）为“鄂卫药准字（1986）第000267号”。请求人是“羟喜树碱”原料药及其制剂的首家开发生产企业，其标准收载于《湖北省药品标准》1992年版，“羟喜树碱”在533页，“羟基喜树碱注射液”在534页（见证据5）。1996年，请求人向湖北省卫生厅申报了“2ml：5mg”的“羟基喜树碱注射液”药品规格，经审核获得批准文号“鄂卫药准字（1996）第000267号”（见证据6）。2.羟喜树碱冻干粉针剂即“注射用羟喜树碱”是“羟喜树碱注射液”改剂型产品，其处方原料药羟喜树碱，助溶剂氨基乙酸，氢氧化钠，来源于“注射用羟喜树碱”，其中原料药羟喜树碱与注射剂一致，助溶剂氨基乙酸和氢氧化钠来源于注射剂，甘露醇为冻干粉针最常用的赋形剂，因是冻干粉针而略去了抗氧剂无水硫酸钠和难于冻干的丙二醇（见证据2）。3.“注射用羟喜树碱”（冻干粉针剂）是按照 “新药审批办法”（证据7）第四类第七项“改变剂型的药品”要求申报的，其是“羟喜树碱注射液”的改剂型药物，不是创新性药物。4.权利要求1其助溶剂使用氨基乙酸，来源于请求人“羟喜树碱注射液”，甘露醇是冻干粉针剂制备首选且最常用的赋形剂，而注射用水则是几乎所有冻干粉针剂的制备溶剂。证据8也披露了羟基喜树碱注射液的使用。
（三）权利要求1-4不具备实用性，不符合专利法第22条第4款的规定；同时保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求1-4是“将所述固体原料溶于注射用水后加入其它原料，然后调整PH值8．5-10．0之间”，因羟喜树碱不溶于水，由权利要求书和说明书可以确定，权利要求2是先将固体原料溶于注射用水制成溶液后调整PH值，但注射用水的PH值为5．0-7．0，先加羟喜树碱则不溶解，无法制成溶液，若先加甘露醇、氨基乙酸则PH值更低，溶解的可能性更小。故权利要求1至权利要求4的冻干粉针剂及制备方法根本无法制造及使用。
（四）权利要求4不符合专利法第26条第3款，说明书未公开充分。权利要求4是冻干过程的工艺权利。冻干粉针剂作为一种成熟的药品剂型，专利权人无权对冻干粉针剂的剂型和冻干过程独占使用。冻干粉针剂的冻干控制是通过冻干工艺参数完成，而本专利权利要求仅有“预冻过程中冻干机前箱的预冻温度为-38-45℃”是唯一的工艺参数，其他工艺参数则含糊不清或没有。权利要求书中“冻干机后箱的温度降至-60? -55℃”是设备使用常识性问题，不能作为技术特征进行保护。
（五）权利要求1不符合专利法实施细则第20条第2款，权利要求1由羟喜树碱、甘露醇、氨基乙酸、注射用水四个组分组成，是封闭式权利要求。羟基喜树碱在水中不溶，只有在碱性条件下形成羧酸态羟喜树碱溶于水，才能制成注射剂供临床使用，因此氢氧化钠是必须的组分。并且，由于：第一，需保证羟喜树碱完全溶解；第二，因注射用羟喜树碱临床上与氯化钠注射液配伍使用，而氯化钠注射液PH值范围为4．5-7，偏酸性，为使配伍后溶液稳定，羟喜树碱不析出产生沉淀，必须保证配伍溶液呈一定的碱性；第三，人对注射液PH耐受范围为3-9，超出此范围疼痛感较强，故必须保证配伍后溶液PH值不超过9,羟基喜树碱在PH8.5以下时随着PH的逐步降低，易析出产生沉淀,解决这一矛盾是患者使用时舒适问题的关键。因此，处方中氢氧化钠用量必须是确定的量。由此可见，氢氧化钠是注射羟基喜树碱冻干粉针剂的必要技术特征，权利要求1缺少此必要技术特征。
经形式审查合格，专利复审委员会于2012年05月10日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012年06月21日提交了意见陈述书及反证1：
反证1：黄石飞云制药有限公司受让武汉康悦华科技开发有限公司和湖南美罗银河生化制药有限公司的产品转让协议，2003年10月15日，复印件共3页。
专利权人未对权利要求书进行修改，认为请求人的无效理由不能成立，理由概括如下：
（一）证据1至证据8均没有披露本专利权利要求所界定的技术方案，证据1所记载“标准”的批准日期为2003年5月31日，在本专利的申请日之后。证据3没有出版日期，无法判断其公开的时间。尽管该证据3中有只言片语提到了过滤方法，但不是本专利权利要求所界定的方法，更不能获得本专利由检验结果所证明的技术效果。证据4中的“冻干粉针剂（抗肿瘤药物）”，不能主观臆断“抗肿瘤药物”是羟基喜树碱。国家知识产权局公开本专利申请文件后，请求人未经许可并借以受让的名义擅自制造销售了本专利的产品，由反证1可知，请求人于2003年10月15日以支付转让费80万元为条件，才受让获得其涉嫌侵权产品的生产技术，不可能在此之前获得《药品GMP证书》。
（二）本专利具备专利法所规定的新颖性和创造性：首先在请求人提交的证据中，没有披露本专利权利要求所界定的组分和含量及其制备方法；其次检验结果表明本专利产品质量高，稳定性好。
（三）本专利文件作为一个有机整体已清楚、完整地披露了本发明的技术方案，例如，在说明书中清楚地记载了产品的组分，各组分的比例及其范围，并对制备方法所用的原料物质、工艺步骤和参数、工艺条件以及检验方法和采用的标准等作了清楚完整的表述，满足说明书充分公开的要求。
专利复审委员会本案合议组于2012年7月6日向双方当事人发出了《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2012年8月7日举行口头审理；并于2012年7月13日向请求人发出《转送文件通知书》，将专利权人于2012年6月21提交的文件转送给请求人。
口头审理如期举行，专利权人、请求人均委托代理人参加了本次口头审理。双方当事人对对方出庭人员的身份和资格没有异议，对合议组成员没有回避请求。在口头审理中，双方当事人均充分陈述了各自的意见，合议组确认并记录了如下事实：
（一）合议组当庭释明，本案适用2000年8月25日第二次修正的专利法及2002年12月28日修订的专利法实施细则，因此权利要求不清楚问题应适用原专利法实施细则第20条第1款，独立权利要求缺少必要技术特征问题应适用原专利法实施细则第21条第2款，请求人、专利权人双方对此法律适用无异议。
（二）请求人当庭提交了证据3《药剂学》封面、封底的复印件共2页，此外新提交证据9（标号续前）：有关深圳市万乐药业有限公司产品“拓僖”的网页打印件，共1页；合议组当庭将上述文件转给了专利权人。请求人主张用证据9结合证据1证明权利要求1不具有新颖性，并且明确权利要求2－4的新颖性是被所述证据2－4以出版物形式公开。请求人当庭表示证据7供合议组参考不作为证据使用，并且无法出示证据1-7、9的原件。专利权人认为，由于证据1-7没有原件，对证据1-7的真实性、关联性、公开性有异议；认可证据8的真实性、关联性、公开性，但证据8不能破坏本专利的创造性；对证据9的真实性、关联性有异议，认为证据9的公开时间不清楚，并且超出了举证期限。
（三） 专利权人当庭提交了反证2：黄石飞云制药有限公司在侵权诉讼中的证据目录，复印件共2页，合议组当庭将反证2转给了请求人。专利权人表示反证2是用以佐证反证1的真实性，证明相关申报材料不公开。请求人对反证1的真实性有异议，并认为反证2不能证明反证1的真实性。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
本无效宣告请求审查决定以本专利授权公告的文本为审查基础。
（二）法律适用
本案申请日为2002年08月15日，授权公告日为2005年01月05日，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》和《施行修改后的专利法实施细则的过渡办法》，适用2000年8月25日第二次修正的专利法及2002年12月28日修订的专利法实施细则。
（三）无效宣告请求的理由和范围
根据无效宣告请求书中的记载和请求人在口头审理时的确认，本无效宣告请求审查的理由和范围是：权利要求1相对于证据1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求2-4相对于证据2-4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；权利要求1相对于证据2、5、6、8不具备专利法第22条第3款规定的创造性；权利要求1-4不具备专利法第22条第4款规定的实用性；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-4不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
（四）关于证据
(1)关于请求人的证据1-9
（a）证据1是网络打印件，专利权人对该证据表示异议，其上未标明网页的公开时间，在没有其他相关证据的情况下合议组不认可其内容的真实性和公开性，对该证据不予采信。（b）证据2－1和证据2－2为复印件，请求人始终未出示其原件，且专利权人对其真实性有异议，合议组对其真实性不予认可；在没有足够证据证明上述资料在申请日之前处于公开的状态且专利权人对其公开性存疑的情况下，合议组不认可证据2－1和2－2的公开性，对证据2－1和2－2不予采信。（c）证据3及当庭提交的其封底封面为复印件，专利权人对其真实性、关联性和公开时间有异议，在请求人无法提交其原件的情况下，合议组对其真实性不予认可，故对证据3不予采信。（d）关于证据4，请求人未出示其原件且该证据中所述“冻干粉针剂（抗肿瘤药物）”并未涉及任何关于羟基喜树碱冻干粉针剂的内容，同时专利权人对该证据表示异议，故合议组对其真实性和关联性不予认可，对证据4不予采信。（e）证据5包括证据5-1至证据5-6，请求人未出示上述证据的原件，故合议组不认可证据5的真实性，对证据5－1至5－6不予采信。（f）证据6在请求人未出示原件且专利权人有异议的情况下，合议组不认可证据6的真实性，故对该证据不予采信。（g）鉴于口头审理时请求人声明证据7不作为证据使用，仅供合议组参考，因此合议组对证据7不再评述。（h）关于证据8，专利权人认可证据8的真实性、关联性、公开性。经审查，合议组对证据8的真实性、关联性和公开性予以确认；证据8为2000年第20卷第11期的杂志相关页，根据《专利审查指南》第二部分第三章第2.1.2.1节的规定“出版物的印刷日视为公开日，有其他证据证明其公开日的除外。印刷日只写明月或者年份的，以所写月份的最后一日或者所写年份的12月31日为公开日”，证据8的推定公开时间为2000年12月31日，早于本专利的申请日，故证据8可以作为评价本专利新颖性和创造性的现有技术。（i）证据9是网页打印件，专利权人对证据9的真实性、关联性和举证期限均有异议，对此合议组认为，在无其他证据证明证据9的真实性和公开时间的情况下，合议组对证据9的真实性和公开性不予认可，对该证据不予采信。
(2)关于专利权人的反证1-2
请求人对反证1的真实性有异议，对此，合议组认为，反证1是产品转让协议的复印件，由于未出示原件且无其他佐证加以证实，故合议组不认可反证1的真实性；反证2是证据目录的复印件，于口头审理时提交，超出了举证期限，因此对于反证1-2不予采信。
(五)关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后（含申请日）公布的专利申请文件中。
判断新颖性时，现有技术公开方式包括出版物公开、使用公开和以其他方式公开，如果现有技术公开并未导致权利要求技术方案的公开或者导致技术方案处于公众可以得知的状态，则所述现有技术不破坏权利要求技术方案的新颖性。
（1）本案中，权利要求1请求保护注射羟基喜树碱冻干粉针剂，其药用原料为：活性物质羟基喜树碱；冻干粉针剂赋形剂甘露醇；助溶剂氨基乙酸；注射用水，其羟基喜树碱、甘露醇、氨基乙酸的重量比为：5: 160～200: 10.0～20.0。
请求人认为证据1显示深圳万乐药业有限公司的“注射用羟喜树碱”冻干粉针剂首批生产时间为2001年，早于本专利申请日，由此权利要求1不具有新颖性。口审时认为证据1结合当庭提交的证据9可以破坏本专利权利要求1新颖性。
如前所述，证据1和9的真实性都不被采信，故请求人没有有效的、充分的证据支持其关于新颖性的无效理由。即使考虑证据1和9，对于证据1和9所要证明的相应药品产品已被使用公开的事项而言，合议组认为：证据1仅显示深圳万乐药业有限公司的产品名称“注射用羟基喜树碱”以及包括黄石飞云制药有限公司在内多家企业的“注射用羟喜树碱”药品名称，上述内容既没有公开权利要求1的特定组成（即活性物质羟基喜树碱；冻干粉针剂赋形剂甘露醇；助溶剂氨基乙酸），也未公开权利要求1组分的配比（即羟基喜树碱、甘露醇、氨基乙酸的重量比为：5: 160～200: 10.0～20.0），因此，证据1或证据1与证据9的结合并未公开权利要求1的技术方案。因此，对于请求人认为权利要求1基于上述证据不具备新颖性的主张，合议组不予支持。
（2）本专利权利要求2－4请求保护权利要求1粉针剂的制备方法。
请求人认为，证据2记载了注射液和冻干粉针剂需要成盐的方法，证据3证明采用0.45um粗滤，0.22um除菌过滤和冻干方法是该领域的通用常规方法，2002年4月26日颁发的证据4也证明冻干粉是一个广为应用的剂型，冻干粉针剂的剂型和通用方法不受专利保护。
合议组认为，首先，如前所述证据2-4由于真实性问题不被采信，故请求人没有充分有效的证据支持其关于新颖性的主张。其次，即使考虑证据2-4，但证据2-4无论作为出版物还是使用公开的证据，其中均未公开权利要求2-4所述具有特定组成和特定配比的羟基喜树碱注射用冻干粉针剂，也未记载权利要求2-4中的冻干粉针剂制备方法的步骤，因此，所述技术领域的技术人员也无法由证据2-4得知权利要求2-4所要求保护的关于注射羟基喜树碱冻干粉针剂的配方、制备工艺的技术方案。综上，对于请求人认为权利要求2-4基于上述证据不具备新颖性的主张合议组不予支持。
（六）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，并且获得了有益的技术效果，则该发明具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种注射羟基喜树碱冻干粉针剂。证据8公开了一种羟基喜树碱注射液，其中记载“羟基喜树碱注射液10ml（1ml：1mg）…在0.9％氯化钠溶液500ml中”（参见第673页右栏第8小节）。
请求人认为本专利权利要求1相对于证据2、5、6、8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。如前所述，证据2、5和6由于真实性问题不被接受。证据8可以作为评价本专利创造性的现有技术。
将本专利权利要求1与证据8相比，区别在于：权利要求1的剂型为冻干粉针剂，该冻干粉针剂的赋形剂和助溶剂为甘露醇、氨基乙酸等，同时限定羟基喜树碱与这些组分间的配比，证据8未公开上述内容。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具体赋形剂和助溶剂和特定配比的注射用羟基喜树碱冻干粉针剂。然而，证据8中没有给出羟基喜树碱冻干粉针剂活性成分和赋形剂具体成分的技术教导，也没有关于上述组份重量配比的技术启示，因此权利要求1相比于证据8对于本领域技术人员而言是非显而易见的，权利要求1相比于证据8具备专利法第22条第3款规定的创造性。
此外，请求人主张“羟喜树碱”和“羟喜树碱注射液”作为抗肿瘤药使用为时已久（见证据5、6），羟喜树碱冻干粉针剂即“注射用羟喜树碱”是“羟喜树碱注射液”改剂型产品（见证据2），不是创新性药物。权利要求1中的助溶剂使用氨基乙酸，来源于请求人“羟喜树碱注射液”，甘露醇是冻干粉针剂制备首选且最常用的赋形剂。而注射用水则是几乎所有冻干粉针剂的制备溶剂。证据8也披露了羟基喜树碱注射液的使用。对此，合议组认为，如前所述，合议组对证据2、5、6不予接受，因此请求人基于证据2、5、6主张权利要求1不具备创造性的理由不成立。
（七）关于专利法第22条第4款
专利法第22条第4款规定，实用性，是指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果。如果产品或方法能够在产业中制造或使用，并且能够解决技术问题，那么其具有实用性。
一项发明或者实用新型应该是符合自然规律、具有技术特征的任何可实施的技术方案，并且发明或者实用新型专利申请在提出申请之日，其产生的经济、技术和社会的效果是所属技术领域的技术人员可以预料的。这些效果应当是积极的和有益的。
请求人认为，权利要求1-4是“将所述固体原料溶于注射用水后加入其它原料，然后调整PH值8．5-10．0之间”，因羟喜树碱不溶于水，由权利要求书和说明书可以确定，权利要求2是先将固体原料溶于注射用水制成溶液后调整PH值，但注射用水的pH值为5．0-7．0，先加羟喜树碱则不溶解，无法制成溶液，若先加甘露醇、氨基乙酸则pH值更低，溶解的可能性更小。故权利要求1至权利要求4的冻干粉针剂及制备方法根本无法制造及使用。
对此，合议组认为，（1）pH值是可以影响混合物的溶解性质的因素之一，而本专利权利要求1-4的技术方案中已经使用了助溶剂氨基乙酸用以帮助溶解，请求人没有提供充分证据证明权利要求1-4的冻干粉针剂必然无法溶解。（2）即使上述物质混合后溶解不完全，但本领域公知，混悬液、乳浊液也可以制成冻干粉，请求人并没有证据来证明冷冻干燥工艺要求原料产品必须完全溶解，因此在没有其它证据的情况下，仅凭溶解性问题并不足以令本领域技术人员得出其在产业上无法制造或使用的结论。（3）此外，权利要求1描述了注射羟喜树碱冻干粉针剂的活性物质和赋形剂以及重量配比，权利要求2-4描述了注射羟喜树碱冻干粉针剂的制备方法，本领域技术人员根据权利要求1-4，基于本领域常规知识，能够制造出相应的冻干粉针剂产品，即权利要求1的产品和权利要求2-4的方法是可实施的，也是能够在产业上制造和使用，说明书中也记载了本专利的产品具有质量好、稳定性好的效果，即能够解决一定的技术问题，产生较为积极的效果，因此权利要求1-4具备专利法第22条第4款所规定的实用性。
（八）专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定，权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征，清楚、简要地表述请求保护的范围。
权利要求书应当清楚，一是指每一项权利要求应当清楚，二是指构成权利要求书的所有权利要求作为一个整体也应当清楚。
请求人认为，注射用水的pH值为5．0-7．0，先加羟喜树碱则不溶解，无法制成溶液，若先加甘露醇、氨基乙酸则pH值更低，溶解的可能性更小。故权利要求1至权利要求4的冻干粉针剂及制备方法根本无法制造及使用，因此权利要求1-4不清楚。
对此，合议组认为，如上第（七）点关于实用性的审查意见所述，请求人没有提供充分证据证明权利要求1-4的冻干粉针剂必然无法溶解。其次，权利要求1描述了注射羟喜树碱冻干粉针剂的活性物质和赋形剂以及重量配比，权利要求2-4描述了注射羟喜树碱冻干粉针剂的制备方法，本领域技术人员根据权利要求1-4，基于本领域常规知识，能够清楚理解并制造出相应的冻干粉针剂产品，即权利要求1的产品和权利要求2-4的技术方案对本领域技术人员而言是清楚、可实施的，符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
（九）关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
根据该款规定，如果本领域的技术人员根据说明书的记载能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书符合充分公开的要求。
请求人认为说明书不符合专利法第26条第3款，如前所述，理由是冻干粉针剂的冻干控制是通过冻干工艺参数完成，而权利要求4仅有“预冻过程中冻干机前箱的预冻温度为-38-45℃”是唯一的工艺参数，其他工艺参数则含糊不清或没有。权利要求4中“冻干机后箱的温度降至-60- -55℃”是设备使用常识性问题，不能作为技术特征进行保护。
对此，合议组认为，权利要求4保护“如权利要求2所述注射羟基喜树碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-38 ? -45℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-60 ? -55℃；升华干燥过程中，再抽真空条件下，升温至-20 ? -8℃经行升华，直至不再有晶体存在，再升温除去残留水分”，而其所引用的权利要求2为“2.一种如权利要求1所述注射羟基喜树碱冻干粉针剂的制备方法，其特征是：将所述药用固体原料溶于注射用水后加入其它原料，然后调整pH值8.5-10.0之间，通过微孔过滤膜过滤，在冷冻干燥机中冷冻干燥”。因此“预冻过程中冻干机前箱的预冻温度为-38-45℃”并非是唯一的工艺参数。另外，在权利要求4和说明书已经披露了具体的冻干步骤和各步骤的温度范围的情况下，本领域技术人员可通过适当调整参数值的范围，完成预冻和升华干燥两个步骤，进而制备得到冻干粉针剂。同时说明书提供的试验结果也表明根据权利要求4的制备方法能够制备得到注射羟喜树碱冻干粉针剂。因此，本领域技术人员根据说明书的记载能够实现权利要求4的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的效果，说明书符合专利法第26条第3款关于公开充分的要求。
（十）关于专利法实施细则第21条第2款
专利法实施细则第21条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
判断某一技术特征是否为必要技术特征，应当从所要解决的技术问题出发并考虑说明书描述的整体内容，不应简单地将实施例中的技术特征直接认定为必要技术特征。
请求人认为，氢氧化钠是注射羟基喜树碱冻干粉针剂的必要技术特征，权利要求1缺少此必要技术特征。
对此，合议组认为，（1）混合物的溶解性质并不能仅依靠pH值来判断其是否能够溶解；并且权利要求1-4的技术方案中已经使用了助溶剂氨基乙酸用以帮助溶解，请求人没有提供充分证据证明权利要求1-4的冻干粉针剂必然无法溶解。（2）即使上述物质混合后并非完全溶解，但本领域公知，混悬液、乳浊液也可以制成冻干粉，请求人并没有证据来证明冷冻干燥工艺要求原料产品必须完全溶解，因此在没有其它证据的情况下，羟基喜树碱是否能够完全溶解并非是制备或获得判断本申请的冻干粉针剂的必备条件。因此，氢氧化钠不是权利要求1的必要技术特征，权利要求1所记载的由活性物质、冻干粉针剂赋形剂甘露醇、助溶剂氨基乙酸和注射用水组成的冻干粉针剂产品能够从整体上反映发明的技术方案，解决发明所要解决的技术问题，符合专利法实施细则第21条第2款的规定。因此，合议组对于请求人提出的权利要求1缺少必要技术特征的主张不予支持。
基于上述事实和理由，本案合议组做出如下决定。
三、决定
维持02138930.6号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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