发明创造名称：一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法
外观设计名称：
决定号：19904
决定日：2012-12-19
委内编号：4W101653
优先权日：
申请（专利）号：03156023.7
申请日：2003-08-28
复审请求人：
无效请求人：沈阳药大药业有限责任公司
授权公告日：2006-01-18
审定公告日：
专利权人：李宏 睢宁仁新医药科技有限公司
主审员：曹克浩
合议组组长：卢阳
参审员：张颖
国际分类号：A61K36/185,A61K9/113,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款、第3款
决定要点：如果一项权利要求要求保护的技术方案中存在以数值或者连续变化的数值范围限定的技术特征，而对比文件公开的数值或者数值范围落在上述限定的技术特征的数值范围内，那么该权利要求不具有新颖性。
全文：
本专利的专利号为03156023.7，申请日为2003年08月28日，授权公告日为2006年01月18日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，该针剂中含有5-30％(ml/ml)鸦胆子油，1-10％(g/ml)精制豆磷脂，1-10％(ml/ml)甘油，制得的针剂乳粒直径≤5μm。
2.根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，其中的鸦胆子油是精制鸦胆子油，所述精制鸦胆子油是通过包括以下步骤的方法制得的：将常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的适量注射用水中，加热搅拌5-60分钟，静置使分层，弃去水层。
3.根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，针剂乳粒直径的范围是0.4μm-1μm。
4.根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，精制豆磷脂百分含量的范围是1-5％(g/ml)，甘油百分含量的范围是1-5％(ml/ml)。
5.根据权利要求3所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，精制豆磷脂的百分含量范围是1-1.5％(g/ml)，甘油百分含量范围是1-2.5％(ml/ml)。
6.一种权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，该针剂的生产方法包括以下步骤，取鸦胆子油加热，加入豆磷脂剪切混合均匀；然后取注射用水、甘油加热混合，开启均质机，缓缓加入已剪切混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3-6遍，即成乳剂。
7.根据权利要求6所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-30MPa，高压30-50Mpa。
8.根据权利要求7所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-20MPa，高压30-40Mpa。
9.根据权利要求6所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化方法的循环次数为5遍。”
请求人沈阳药大药业有限责任公司于2012年06月20日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：专利号为ZL20091148074.9的授权公告的发明专利说明书，授权公告号CN101683367B，公告日2011年7月20日；
证据2：姚崇舜等，“鸦胆子油的提取与静脉乳的制备”，《中草药》1980年第11卷第5期封面页、版权页、正文第202-205页，以及文献提供证明（证明编号：2012-040），复印件共8页；
证据3：苏守元等，“10%油/水型鸦胆子油静脉乳在临床应用中的若干问题”，《癌症》1985年第4卷第4期封面页、版权页、正文第253-254页，以及文献提供证明（证明编号：2012-041），复印件共5页；
证据4：苏守元等，“抗癌中药新剂型-鸦胆子油静脉乳剂”，《实用肿瘤杂志》1991年第6卷第4期封面页、版权页、正文第200-202页，以及文献提供证明（证明编号：2012-042），复印件共6页；
证据5：《有机化学实验》，1996年7月第1次印刷，夏忠英主编，中国中医药出版社出版，封面页、版权页、正文第36-38页，复印件共5页；
证据6：《药剂学》，2003年1月第1次印刷，陆彬主编，中国医药科技出版社出版，封面页、版权页、正文第107-108页，以及文献提供证明（证明编号：2012-043），复印件共5页；
证据7：《工业药剂学》，1996年3月第1次印刷，张汝华主编，中国医药科技出版社出版，封面页、版权页、正文第2页，复印件共5页。
请求人认为：（1）本专利说明书未充分公开检测所述油乳剂技术效果的实验方法和数据，并且证据1表明本专利说明书对于技术效果的描述并不可信，同时本专利说明书关于指纹图谱的比值与药效或毒性之间并无必然关系，因此本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；（2）权利要求1-9涉及乳粒粒径及其成分比例得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；（3）权利要求1和4相对于证据2不具有新颖性和创造性，不符合专利法第22条第2、3款的规定；（4）权利要求2相对于证据2结合证据3、证据2结合证据4不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（5）权利要求3、5相对于证据2不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（6）权利要求6相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（7）权利要求7-8相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（8）权利要求9相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2012年07月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2012年08月22日提交了意见陈述书，并提交了修改的权利要求书（共6项）及以下反证：
反证1：国家药品监督管理局药品注册司出具的关于鸦胆子油乳注射液的仿制品药品批件，批件号：（99）ZF-032号，复印件共1页；
反证2：浙江省食品药品监督管理局出具的药品补充申请批件，批件号：浙药补20040392，复印件共1页；
反证3：浙江三九邦而康药业有限公司提供的鸦胆子油乳注射液使用说明书，复印件共1页；
反证4：齐学东等，“鸦胆子油乳致严重心律失常死亡1例”，《中国医院药学杂志》1996年第16卷第3期封面页、目录页、正文第137页，复印件共3页；
反证5：苏守元等，“应用抗肿瘤中药新剂型-鸦胆子油静脉乳剂治疗肺癌脑转移100例临床疗效观察”，《实用肿瘤学杂志》1989年第3卷第3期目录页、正文第33-35页，复印件共4页；
反证6：苏兴仁等，“鸦胆子抗肿瘤的研究”，《沈阳药学院学报》1979年10月第11期封面页、目录页、正文第15-22页，复印件共10页；
反证7：《中成药》2000年第22卷第10期封面页、目录页、正文第671-675页，复印件共7页。
专利权人对权利要求书所作的修改为：修改了权利要求1，并删除权利要求3-5，同时调整了权利要求的编号，其中修改后的权利要求书如下：
“1. 一种鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，该针剂中含有10％(ml/ml)鸦胆子油，1.5％(g/ml)精制豆磷脂，2.5％(ml/ml)甘油，制得的针剂，95％的乳粒直径小于0.4μm，最大颗粒不超过5μm。
2. 根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，其中的鸦胆子油是精制鸦胆子油，所述精制鸦胆子油是通过包括以下步骤的方法制得的：将常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的适量注射用水中，加热搅拌5-60分钟，静置使分层，弃去水层。
3. 一种权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，该针剂的生产方法包括以下步骤，取鸦胆子油加热，加入豆磷脂剪切混合均匀；然后取注射用水、甘油加热混合，缓缓加入已剪切混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3-6遍，即成乳剂。
4. 根据权利要求3所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-30MPa，高压30-50Mpa。
5. 根据权利要求4所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-20MPa，高压30-40Mpa。
6. 根据权利要求3所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化方法的循环次数为5遍。 ”
专利权人认为：(1)首先，鸦胆子油乳注射液是本专利申请日之前就已经上市的药物(参见反证1和反证2)，本专利是对已有鸦胆子油乳注射液的改进型专利，目的在于降低毒副作用，而不涉及对药物组分的改变。其次，本专利说明书记载了实验数据“经647例临床研究，未见有不良反应发生”，并以引证方式，将《中国医院药学杂志》(即反证4)和《实用肿瘤学杂志》(即反证5)的相关内容引入了说明书，所引入的内容对临床试验过程进行了详细的描述，同时反证3也对鸦胆子油乳注射液的临床使用方法进行了同样的说明，因此，基于本专利说明书的记载，本领域技术人员完全能够实现本发明。再次，本专利产品的溶血现象，仅是部分负面效果，并不能否认本发明有益效果。另外，本发明的急性毒性实验引用了反证6的内容作为现有技术对照，结果表明，本专利产品的毒性相比于现有产品显著降低。最后，本专利说明书记载的指纹图谱检测结果结合反证7，表明本专利产品杂质含量少，副作用也就小。综合所述，本专利说明书已经充分公开本发明，符合专利法第26条第3款的规定。（2）本专利说明书公开了“通过去除水溶性成分以降低毒性(说明书第1页最后1段)，或，降低乳粒的粒径以降低毒性(说明书第2页第1段)”能实现本发明产品降低毒性的技术效果。这表明，权利要求1所要求保护的技术方案中，表示各成分及其含量范围的技术特征与表示乳粒粒径范围的技术特征之间是并列关系，而不是因果关系。即本专利权利要求1保护满足成分及其含量要求，并且乳粒粒径在一定范围内的鸦胆子油油乳注射液。而根据实施例1的记载可知，修改后的权利要求1所保护的“含有10％(ml/ml)鸦胆子油、1.5％(g/ml)精制豆磷脂、2.5％(ml/ml)甘油，95％的乳粒直径小于0.4μm，最大颗粒不超过5μm”，本专利具备低毒性效果。因此权利要求1得到说明书的支持。基于相同的理由，权利要求2-5也得到说明书的支持；关于权利要求6，本领域技术人员在实施本专利时，根据所掌握的常规知识即可将鸦胆子油加热至所需温度，只要使其和豆磷脂混合均匀即可，而无需在权利要求中具体限定加热温度。关于权利要求7-9，本专利相对于现有技术的主要区别是改变了鸦胆子油乳针剂各组分的添加顺序，而高压均质机是制备乳剂时常用的机械手段，因此本领域技术人员在实施本专利时，根据所掌握的常规知识进行自由选择压力，而无需在权利要求中具体限定高压均质机的压力范围。综上所述，权利要求6-9得到说明书的支持。（3）关于新颖性，由于证据2没有记载修改后的权利要求1的全部技术特征，因此权利要求1具有新颖性。（4）关于创造性：①本专利至少存在两个发明点：去除水溶性成分以降低毒性(说明书第1页最后1段)和降低乳粒的粒径以降低毒性(说明书第2页第1段)。也就是说，本领域技术人员阅读本专利说明书后可知，只要技术方案中存在这两个发明点中的至少一个，就能实现本发明产品降低毒性的技术效果。而证据2没有公开修改后权利要求1的全部技术特征，也没有给出获得修改后的权利要求1的技术方案的启示，并且修改后的权利要求1的技术方案能够相对于现有技术降低产品的毒性，提高临床安全性，所以，修改后的权利要求1的发明相对于现有技术具备创造性；②权利要求2从属于权利要求1，在权利要求1具备创造性的前提下，权利要求2也应当具备创造性。另外，权利要求2中增加了“所述精制鸦胆子油是通过包括以下步骤的方法得到的：将常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的适量注射用水中，加热搅拌5-60分钟，静置使分层，弃去水层”。而现有技术记载了请求人所指出的“鸦胆子油静脉乳毒性低”、“无毒副作用”等，这些记载使本领域技术人员认为没有必要对鸦胆子油进行精制，当然也就没有动机去对鸦胆子油进行水洗以去除水溶性成分，以得到本发明的鸦胆子油。至于请求人声称的证据5 可证明“通过将油与水搅拌、静置使分层、弃去水层的水洗方法进行去除是本领域技术人员的公知常识”，但证据5并非公知常识类证据。而且，技术手段是现有的，不等于将现有的技术手段应用于本专利是显而易见的。而本专利发明人克服现有技术的偏见，发现水溶性成分是导致其毒性的最主要因素之一，而现有技术中是不存在这样的动机的。因此，修改后的权利要求2相对于现有技术应当具备创造性。③权利要求3-5直接或间接从属于权利要求1，在权利要求1具备创造性的前提下，权利要求3-5也应当具备创造性。④现有技术中并没有公开本专利关于权利要求6的制备工艺的混合顺序。相反现有技术中还记载了“机械法制备乳剂可以不考虑混合顺序”，并且没有关于各组分的混合顺序会影响鸦胆子油乳剂的质量的记载，这就暗示各组分的混合顺序对乳剂并无明显影响，致使本领域技术人员没有动机去改变已有的混合顺序。因此本领域技术人员基于现有技术的记载不会想到权利要求6的发明，权利要求6具备创造性。⑤权利要求7-9直接或间接从属于权利要求6，在权利要求6具备创造性的前提下，权利要求7-9也应当具备创造性。
2012年09月14日，本案合议组将专利权人提交的上述意见陈述书、修改的权利要求书及反证的副本转送给请求人，并向双方当事人发出《无效宣告请求口头审理通知书》，定于2012年10月30日对本无效请求案进行口头审理。
2012年10月30日口头审理如期举行，双方当事人的代理人均参加了口头审理，双方当事人对合议组无回避请求，对对方出庭人员的身份和资格无异议。合议组对本案无效的理由和证据及事实逐一进行了调查，双方当事人充分陈述意见。口头审理过程中认定的事实如下：
(1)专利权人于2012年08月22日提交的权利要求书修改文本，不符合《审查指南》第四部分第三章的规定，合议组对该文本不予接受，本案将以授权文本为基础进行审查。
(2)请求人明确其无效理由和范围是：①本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。②权利要求1-9得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。③权利要求1和4相对于证据2不具有新颖性和创造性，不符合专利法第22条第2、3款的规定。④权利要求2相对于证据2结合证据3以及公知常识证据5、证据2结合证据4以及公知常识证据5不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑤权利要求3、5相对于证据2不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑥权利要求6相对于证据2结合公知常识性证据6不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑦权利要求7-8相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑧权利要求9相对于证据2结合公知常识性证据7不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
(3)专利权人对证据1-7的真实性、合法性无异议，但对证据2-6的公开时间有异议。
(4)请求人对反证1-2的真实性无异议，对反证3-7的真实性有异议。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
在本案的无效宣告请求审查程序中，因专利权人于2012年08月22日提交的权利要求1中，增加了特征“95%的乳粒直径小于0.4μm”，并将鸦胆子油、精制豆磷脂以及甘油的含量范围限定为具体点值，这种修改不符合《审查指南》第四部分第三章第4.6节规定的“无效宣告程序中修改权利要求书的具体方式一般限于权利要求的删除、合并和技术方案的删除”，应不予接受，故本案将以授权公告文本为基础进行审查。
（二）无效宣告请求的理由和范围
根据无效宣告请求书和口头审理时的确认，本案审理的无效理由和范围是：①本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。②权利要求1-9得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。③权利要求1和4相对于证据2不具有新颖性和创造性，不符合专利法第22条第2、3款的规定。④权利要求2相对于证据2结合证据3以及公知常识证据5、证据2结合证据4以及公知常识证据5不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑤权利要求3、5相对于证据2不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑥权利要求6相对于证据2结合公知常识性证据6或7不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定权利要求6相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑦权利要求7-8相对于证据2结合公知常识不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。⑧权利要求9相对于证据2结合公知常识性证据7不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）关于证据
证据1属于公开时间在本专利申请日之后公众才能获得的专利文献，因此其不能作为评价本专利新颖性和创造性的现有技术。
证据2-7是本专利所属领域的科技文献或相关教科书，请求人当庭提交了证据5、7的原件和中国科学研究院文献情报中心出具的关于证据2-4、6的文献提供证明，在此基础上，合议组对证据2-7的真实性、合法性予以采信。专利权人认为证据2－6的文献复制日晚于本专利申请日，无法证明申请日之前公众能够获得，对此，合议组认为：证据2－6以及证据7为科技文献或相关教科书，其封面或版权页上均标明了该文献或教科书的出版日期或印刷日期，经核实，上述日期均在本专利申请日之前，因此，证据2－7可以作为评价本专利新颖性和创造性的现有技术。
反证1-2是国家行政机关出具的仿制药品批件和补充申请批件，专利权人当庭提交了该证据的原件，并且请求人对该证据的真实性无异议，故合议组对反证1-2予以采信。
反证3是鸦胆子油乳注射液使用说明书的复印件，但专利权人当庭提交的原件与复印件不一致，对此，专利权人在口审当庭表示其已在2012年08月22日答复无效宣告请求意见书时提交该反证的原件。然而，经核实，专利权人于2012年08月22日答复无效宣告请求意见书时提交的是该反证的复印件，而非原件，因此合议组对反证3的真实性不予确认。
反证4-7是本专利申请日之前的科技文献复印件，专利权人当庭提交了加盖有“浙江大学图书馆流通部业务专用章”的文献复制证明，因此合议组对反证4-7的真实性、合法性及公开时间予以确认。
（四）关于新颖性
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
如果一项权利要求要求保护的技术方案中存在以数值或者连续变化的数值范围限定的技术特征，而对比文件公开的数值或者数值范围落在上述限定的技术特征的数值范围内，那么该权利要求不具有新颖性。
本案中，权利要求1要求保护一种鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，该针剂中含有5-30％(ml/ml)鸦胆子油，1-10％(g/ml)精制豆磷脂，1-10％(ml/ml)甘油，制得的针剂乳粒直径≤5μm。从属权利要求4进一步限定精制豆磷脂百分含量的范围是1-5％(g/ml)和甘油百分含量的范围是1-5％(ml/ml)。证据2（参见第203页第四节）公开了鸦胆子油静脉乳剂（即水包油针剂），其原料与用量为：在10,000毫升体系中，加入1000毫升鸦胆子油（相当于10％(ml/ml)）、100克精制豆磷脂（相当于1％(g/ml)）、250毫升甘油（相当于2.5％(ml/ml)），制备得到鸦胆子油静脉乳剂，其粒度为1μm以下的在95%以上。由此可见，证据2公开的数值均落入以上权利要求限定的技术特征的数值范围内，且二者属于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并都能得到用于杀灭或抑制癌细胞的产品（参见证据2第205页），因此权利要求1、4相对于证据2不具有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（五）关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项发明相对于最接近的对比文件存在区别技术特征，但其属于公知常识，或是能够从另一篇对比文件中得到将该区别特征用于最接近的对比文件而得到该发明的启示，且由该区别特征的引入所带来的技术效果是可预期的，则该发明不具备创造性。
（1）关于权利要求2相对于证据2和3以及公知常识的创造性
本案中，权利要求2为权利要求1的从属权利要求，其与证据2的区别技术特征在于：权利要求2中限定鸦胆子油为精制鸦胆子油，该精制鸦胆子油是通过将加热后的鸦胆子油与水混合搅拌后进行萃取，得到的除去了微量毒性水溶成分的鸦胆子油，而证据2直接使用加热的鸦胆子油。然而，证据3（参见第253页左栏）公开了鸦胆子油中水溶性成分属于应当除去的毒性成分，并且公知常识性证据5（参见第36页）公开了“通过萃取法从液体混合物中提取所需的物质，还可洗去混合物中少量杂质”，因此本领域技术人员根据证据3的启示，使用公知常识性手段，与证据2结合得到权利要求2的技术方案是显而易见的，并且所得技术效果是可预期的，致使权利要求2相对于证据2和3以及公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为：现有技术记载了请求人所指出的“鸦胆子油静脉乳毒性低”、“无毒副作用”等，这些记载使本领域技术人员认为没有必要对鸦胆子油进行精制，当然也就没有动机去对鸦胆子油进行水洗以去除水溶性成分，以得到本发明的鸦胆子油。并且证据5并非公知常识类证据，技术手段是现有的，不等于将现有的技术手段应用于本专利是显而易见的。而本专利发明人克服现有技术的偏见，发现水溶性成分是导致其毒性的最主要因素之一，而现有技术中是不存在这样的动机的。
对此，合议组认为：包括证据2在内的现有技术均公开的“鸦胆子油静脉乳毒性低”的事实，并不否定“鸦胆子油的水溶性成分有毒”。并且，证据5是公知的有机化学实验工具书，其公开了如何从有机混合溶液提取物质、除去杂质的方法。在证据3给出了“鸦胆子油的水溶性成分有毒属于应当除去”的启示下，结合涉及通过处理有机混合溶液来制备鸦胆子油静脉乳的证据2，将公知常识性证据5的方法用于证据2中以得到权利要求2的精制鸦胆子油，对于本领域技术人员是显而易见的，并且所得技术效果是可预期的。综上，专利权人所陈述的意见不具有说服力。
（2）关于权利要求3、5相对于证据2的创造性
分别直接或间接从属于权利要求1的权利要求3和5，其进一步限定乳粒直径的范围是0.4μm-1μm，限定豆磷脂的百分含量范围是1-1.5％(g/ml)，甘油百分含量范围是1-2.5％(ml/ml)。然而，证据2公开了相当于1％(g/ml)的豆磷脂含量和相当于2.5％(ml/ml)的甘油含量，且进一步公开了新制成品的粒度绝大多数在0.3-1μm之间（参见第204页和表2），因此权利要求3、5相对于证据2不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）关于权利要求6及其从属权利要求7-9相对于证据2和公知常识的创造性
权利要求6要求保护权利要求1的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，该针剂的生产方法包括以下步骤，取鸦胆子油加热，加入豆磷脂剪切混合均匀；然后取注射用水、甘油加热混合，开启均质机，缓缓加入已剪切混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3-6遍，即成乳剂。证据2公开（参见第203页第四节）公开了鸦胆子油静脉乳剂的制备方法，包括：将豆磷脂加入预热80℃水中，混合后与甘油混合均匀；将预热的鸦胆子油加入上述甘油、磷脂混合物中；在高压乳匀机内，在4500磅/?的压力下，匀化3次, 即成乳剂。二者的区别技术特征在于：形成初乳时各组分的混合顺序不同，前者是先将鸦胆子油和磷脂混合，再与甘油混合，而后者是先将甘油和磷脂混合，再与鸦胆子油混合。然而，权利要求6和证据2均使用了用于形成乳剂的高压乳匀机，且公知常识性证据6（参见第108页）给出了“使用高压乳匀机，可以不考虑混合顺序，借助于机械提供的强大能量，很容易制成乳剂”的启示。如前所述，在所述方法制备的乳针剂相对于证据2不具有新颖性的情况下，本领域技术人员根据常识，能够调整证据2中各组分的混合顺序，从而得到权利要求6的技术方案，这是显而易见的，并且所得技术效果是可预期的，因此权利要求6相对于证据2以及公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求7-8进一步限定权利要求6所述乳化法的高压和低压的范围（即低压10-30MPa，高压30-50Mpa；低压10-20MPa，高压30-40Mpa），由于证据2公开的压力值（4500磅/?相当于31 Mpa，1Mpa=145磅/?）已经落入上述高压和低压的范围，因此，在其引用的权利要求相对于证据2和公知常识的结合不具备创造性的情况下，从属权利要求7-8也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求9进一步限定权利要求6所述乳化法的循环次数，但是公知常识性证据7（参见第215页）给出了“使用用于制备静脉乳剂的二步乳匀机时，如果一次循环未达到均匀乳化，可反复循环匀化几次”的启示。因此，在其引用的权利要求相对于证据2和公知常识的结合不具备创造性的情况下，从属权利要求9相对于证据2以及公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
专利权人认为：现有技术中并没有公开本专利关于权利要求6的制备工艺的混合顺序，相反现有技术中还记载了“机械法制备乳剂可以不考虑混合顺序”，并且没有关于各组分的混合顺序会影响鸦胆子油乳剂的质量的记载，这就暗示各组分的混合顺序对乳剂并无明显影响，致使本领域技术人员没有动机去改变已有的混合顺序。而权利要求6的方法发明点之一在于，改变了现有制备工艺的混合顺序。而本领域技术人员基于现有技术的记载不会想到权利要求6的发明，所以，权利要求6具备创造性。权利要求7-9直接或间接从属于权利要求6，在权利要求6具备创造性的前提下，权利要求7-9也应当具备创造性。
对此，合议组认为：一方面，尽管现有技术没有公开权利要求6所述的混合顺序，但根据“机械法制备乳剂可以不考虑混合顺序”的启示，本领域技术人员可以预见到任何混合顺序均不会影响最终的产品效果，因此调整证据2公开的混合顺序从而得到权利要求6所述的混合顺序，这是显而易见的，并不会付出任何创造性劳动。另一方面，如前所述，证据2所制备的乳剂与本发明所制备的乳剂，其乳剂粒径范围相同且都具有低毒性，也印证了上述结论。综上，专利权人所陈述的意见不具有说服力。
鉴于现已得出本申请全部权利要求不符合专利法第22第2款或第3款规定的结论，本决定对于请求人主张的其他无效理由和证据不再进行评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第03156023.7号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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