发明创造名称：一种治疗乳腺增生的乳康软胶囊制剂
外观设计名称：
决定号：40221
决定日：2019-05-07
委内编号：4W108151
优先权日：无
申请（专利）号：201310603578.1
申请日：2013-11-21
复审请求人：
无效请求人：西安大恒制药有限责任公司
授权公告日：2014-12-10
审定公告日：
专利权人：西安帮信医药保健品科技有限公司
主审员：许钧钧
合议组组长：王冬
参审员：董海鹏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：发明实际解决的技术问题应基于要求保护的发明与最接近现有技术的区别特征所能达到的技术效果来确定，如果现有技术整体上给出将区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为201310603578.1，申请日为2013年11月21日，授权公告日为2014年12月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种治疗乳腺增生的乳康软胶囊制剂，其特征在于，该软胶囊内容物主要由牡蛎75g、瓜蒌75g、海藻60g、黄芪120g、天冬60g、夏枯草75g、三棱30g、玄参60g、白术60g、莪术30g、丹参75g共十一味中药的提取物和浙贝母30g、鸡内金30g、乳香30g、没药30g四味生药粉，并加入植物油、蜂蜡、卵磷脂混匀后，直接装入软胶囊制成，该内容物各组分百分比为：中药提取物16g，生药粉24g，蜂蜡2g，大豆卵磷脂5g，大豆色拉油53g；
制备工艺：
(1)十一味中药材提取工艺：将牡蛎、瓜蒌、海藻、黄芪、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、莪术、丹参加水煎煮两次，每次煎煮1～3小时，加水10～15倍量；合并煎液，滤过，浓缩滤液至60℃时测得相对密度为1.05,加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，滤过，滤液浓缩、干燥后，粉碎为100目细粉备用；
(2)四味生药粉制备：将浙贝母和鸡内金分别粉碎成细粉，过100～150目筛备用；乳香、没药低温粉碎；过100～150目筛，备用；
(3)将中药提取物与生药粉充分混合，并加入植物油、蜂蜡、卵磷脂真空乳化后，再经胶体磨呈混悬状态，备用；
(4)以明胶、甘油、纯化水化胶，备用；
(5)经压丸、洗丸、晾丸、选丸、铝塑等工艺制成乳康软胶囊。”
请求人于2018年11月22日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1不符合专利法第22条第2款、第3款有关新颖性和创造性的规定，请求宣告本专利权利要求全部无效。所使用的证据为以下的证据1至证据4-2，其中证据4-1和证据4-2用于证明证据1属于专利法意义的公开出版物，提交的证据如下：
证据1：《中华人民共和国卫生部 药品标准 中药成方制剂 第十二册》，封面页、目录页及“乳康片”的正文页，1997年，复印件；
证据2：公开号为CN102599507A的中国发明专利申请，公开日2012年07月25日，打印件；
证据3：《中药固体制剂技术》，金凤环主编，化学工业出版社，2012年10月北京第1版第1次印刷，封面页、版权页、正文第46、47、54、55、60、155-160页，复印件；
证据4-1：《和络疏肝片生产工艺及质量控制研究》，山东大学硕士学位论文，2012年11月26日，标题页、中文摘要，复印件；
证据4-2：《辣椒风湿巴布膏剂的研制》，华中科技大学硕士学位论文，2009年05月18日，标题页、中文摘要，复印件。
请求人于2018年12月20日提交意见陈述书，并补充提交如下证据（编号续前）：
证据5：公开号为CN1709373A的中国发明专利申请，公开日2005年12月21日，打印件；
证据6-1：公开号为CN101194958A的中国发明专利申请，公开日2008年06月11日，打印件；
证据6-2：公告号为CN102068474B的中国发明专利申请，公告日2012年11月14日，打印件。
请求人认为：（1）权利要求1相对于证据5不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。（2）权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性，所使用的证据为证据5、证据3、证据6和证据1。
请求人又于2018年12月21日提交了意见陈述，重新提交了证据1上述内容的复印件及证据4-1和证据4-2的全文复印件。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月11日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书、2018年12月20日和2018年12月21日提交的意见陈述书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求，于2019年02月19日提交了意见陈述书，并提交如下反证：
反证1：“国家药品监督管理局”网站相关网页截屏打印件及国食药监注[2008]287号，标题为“关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知”文件打印件。
专利权人认为：（1）本专利权利要求1与证据1或证据5相比，存在诸多区别特征，具备新颖性；（2）本专利乳康软胶囊中生药粉的比例远超过常规中药软胶囊允许的生药粉比例（参见反证1），本专利权利要求1与证据1或证据5相比，区别在于药材提取中的多种步骤、参数，以及软胶囊内容物的组成及制法，实际解决的技术问题是如何在存在高比例生药粉的情况下制得符合制剂要求的乳康软胶囊，而证据2至4、6均未给出将众多区别特征用于解决所述技术问题的技术启示，而本专利通过对制备工艺的调整和改进，有效提高了生药粉的均匀性，使其符合中药软胶囊制剂的要求，具备创造性。
国家知识产权局本案合议组于2019年03月05日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年04月15日举行口头审理，并于同日将专利权人于2019年02月19日提交的意见陈述书及反证副本转送请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，记录如下事项：
（1）关于无效宣告请求的理由和事实，请求人放弃权利要求1不具备新颖性的无效理由；坚持权利要求1不具备创造性的无效理由，使用的证据为证据1至3、证据5和证据6，证据4-1和证据4-2用于证明证据1的公开时间，其构成专利法意义的公开出版物，证据1和证据4-1和证据4-2以2018年12月21日提交的内容为准。
（2）关于证据，请求人当庭出示证据1、证据3原件，专利权人经核实，确认原件与复印件一致。专利权人对证据2、3、5、6的真实性和公开时间无异议，对证据1、4的真实性无异议，对公开时间有异议。关于反证，请求人对反证1的真实性和公开时间无异议。
（3）关于权利要求1是否具备创造性的问题，请求人明确使用证据5的实施例5为最接近的现有技术，双方在坚持书面意见的基础上，做了进一步阐述。
专利权人于2019年04月16日提交口头审理代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本决定以本专利授权公告文本为基础。
2、证据认定
专利权人对证据1真实性无异议，合议组对其真实性亦予以确认。关于证据1公开时间，专利权人认为仅根据封面记载的“一九九七年”，不能确认为书籍公开时间。
经查，证据1《中华人民共和国卫生部 药品标准 中药成方制剂 第十二册》为关于中药成方制剂的国家卫生部药品标准，该系列书籍包括证据1在内共有二十册，其各册中均未记载有版权页，在书籍封面下方记载有“中华人民共和国卫生部药典委员会 编”“一九九七年”，无相反证据的情况下，由该文字内容可以推定是指所述书籍的编写单位以及出版时间为1997年，远早于本专利申请日2013年，因此证据1在本专利申请日之前已被公开。尽管专利权人对证据1的公开时间存疑，但并未提供相关证据予以证明，专利权人的意见不具备说服力。因此，证据1可作为现有技术评价本专利的创造性。
证据5、证据6-1、证据6-2为专利文献，证据3为书籍文献，专利权人对其真实性及公开时间无异议，合议组对其真实性亦予以确认，其公开时间分别为2005年12月21日、2008年06月11日、2012年11月14日、2012年10月，早于本专利申请日，可作为现有技术评价本专利的创造性。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
发明实际解决的技术问题应基于要求保护的发明与最接近现有技术的区别特征所能达到的技术效果来确定，如果现有技术整体上给出将区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1保护一种治疗乳腺增生的乳康软胶囊制剂，特征部分限定了软胶囊内容物的各原料的重量配比以及具体的制备工艺（具体参见案由部分）。
证据5公开一种治疗乳腺增生的乳康软胶囊制剂，牡蛎75g、乳香30g、瓜萎75g、海藻60g、黄芪120g、天冬60g、夏枯草75g、三棱30g 、玄参60g、白术60g、浙贝母30g、莪术30g、丹参75g、鸡内金(炒)30g、没药30g，上述提取物约200g
蜂蜡 20g；
橄榄油 215g
丙二醇 2g
大豆卵磷脂 8g
制成 1000粒
①取鸡内金、浙贝母、乳香、没药粉碎成细粉，其余牡蛎等十一味加水煎煮二次， 每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至成750-900ml，加乙醇使含醇量达到70～75％，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至稠膏状，加入上述药粉，混匀，即得稠 膏，或干燥，粉碎成细粉，即得干膏，上述干膏或稠膏即为药材提取物。
②调制囊液：取上述干膏或稠膏，加入分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，研磨均质，即得软胶囊囊液；
③取明胶、水混合，于水浴加热下溶解，加入甘油、防腐剂、附加剂，搅拌均匀， 抽真空脱气后，保温静置，制成囊材备用；
④制成软胶囊：用制备软胶囊设备将囊液包封于甘油、明胶、水等组成的囊材中（参见证据5实施例5）。
证据1公开了一种乳康片，其处方为牡蛎75g、乳香30g、瓜萎75g、海藻60g、黄芪120g、没药30g、天冬60g、夏枯草75g、三棱30g 、玄参60g、白术60g、浙贝母30g、莪术30g、丹参75g、鸡内金(炒)30g，制法为以上十七味，将鸡内金、浙贝母、乳香、没药粉碎成细粉，其余牡蛎等十三味水提醇沉得稠膏，加入前述药粉，制成片剂（参见证据1第98页）。
证据6-1公开治疗头痛的煎膏剂的制备方法，其中包括将煎液合并，减压浓缩至45-60℃，相对密度为1.05-1.15，加乙醇醇沉的步骤（参见证据6-1权利要求2）。
证据6-2公开一种刺山柑果凝胶膏剂，其制备方法中包括将中药提取得到的滤液浓缩至相对密度为60℃下的1.05至1.20的稠膏（参见证据6-2权利要求1）。
证据3公开软胶囊制备技术，囊材的原料主要有明胶、阿拉伯胶，还需加入添加剂，增塑剂常用甘油、山梨醇，单独或混合使用，囊材与添加剂的比例为干增塑剂与干明胶（0.4-0.6）:1.0,水与干明胶（1.0-1.6）:1.0。采用压制法制备软胶囊时，填充物中既有药材细粉又有浸膏粉的，一般将药材粉末与浸膏混合、干燥、粉碎、过筛。当填充物为混悬液时，将上述方法制备的固体药粉，加入植物油或PEG400及适宜助悬剂，混悬均匀。以植物油为基质的，用10%-30%油蜡混合物[氢化大豆油1份、黄蜡（蜂蜡）1份，熔点为33-38℃的短链植物油4份做助悬剂。有时也可加入抗氧化剂、表面活性剂来提高软胶囊的稳定性与生物利用度。压制软胶囊后，可定型、洗涤、干燥、选丸后包装（参见证据3第155页-159页）。
权利要求1与证据5相比，各中药原料、用量及剂型已被证据5所公开，制备工艺中均是将浙贝母、鸡内金、乳香和没药粉碎，其余十一味药材水提醇沉后滤液浓缩，并将药物提取物及四味生药粉混合后制备软胶囊内容物，以明胶、甘油和水制备囊材后制剂。并且，制备工艺中加水煎煮两次已被证据5所公开，煎煮时间1-3小时包括证据5公开的具体点值2小时，区别特征在于：
（1）制剂内容物及囊材不同，本专利权利要求1内容物各组分用量比例为中药提取物16g、生药粉24g、蜂蜡2g、大豆卵磷脂5g、大豆色拉油53g，而证据5是药材制备得到的提取物约200g、蜂蜡20g、橄榄油215g、丙二醇2g和大豆卵磷脂8g；本专利权利要求1囊材为明胶、甘油、纯化水，而证据5囊材为明胶、水、甘油、防腐剂、附加剂；
（2）药物提取工艺步骤及参数略有不同，具体而言，本专利是将浙贝母、鸡内金分别粉碎成细粉，过100-150目筛，乳香、没药低温粉碎，过100-150目筛，而证据5是将这四味药材粉碎成细粉；十一味药材提取物与四味生药粉的混合步骤不同，本专利是将十一味药材水提醇沉后的滤液浓缩干燥粉碎为100目细粉后与生药粉混合，并限定了水提取时加水量为5-10倍、醇沉浓缩液为60℃测得相对密度为1.05，而证据5是将水提醇沉的滤液回收乙醇至稠膏状加入药粉，得稠膏或干膏，未公开加水量，未公开醇沉浓缩液密度，仅公开了体积为750-900ml，未公开醇沉时间；
（3）药物提取物制成软胶囊的步骤不同，本专利权利要求1将软胶囊内容物真空乳化、并使用胶体磨，后经压丸、洗丸、晾丸、选丸、铝塑等工艺制成软胶囊，而证据5是将内容物搅拌均匀、研磨均匀，将囊液包封于囊材中。
请求人认为：证据3公开了软胶囊内容物组成、囊材组成及制备软胶囊的步骤，且基于处方规定，可以确定生药粉与提取物的比例。乳香、没药低温粉碎为公知常识，药典中有关于细粉过筛目数的要求，证据1公开了浙贝母和鸡内金分别粉碎成细粉，并且提取过程中加水量是本领域技术人员的常规选择，证据6-1和证据6-2中公开了浓缩滤液的密度，且为本领域人员的常规选择。此外本专利权利要求1与证据5相比并未取得预料不到的技术效果，其相对于证据5、1、3和6的结合不具备创造性。
专利权人认为：反证1已公开含有生药粉的制剂一般不宜制成软胶囊，本专利所要解决的技术问题是如何将各工艺参数步骤结合，使得在软胶囊中存在高比例生药粉的情况下制得符合制剂要求的乳康软胶囊，采用以上所述区别特征通过大量实验对密度和粘度进行控制，使其内容物分散均匀，从而获得权利要求1的技术方案，且本专利具有新药证书。
本专利说明书中发明内容中记载“本品为片剂改为软胶囊的，采用部分生药粉混匀后直接灌装软胶囊，并使其在灌装过程中能保持生药粉的均匀性，是本工艺研究的主要控制环节”。并测定了药材细粉的相对密度、软胶囊灌装时基质的相对密度及粘度，实验结果表明25℃以上时料液粘度符合软胶囊灌装要求；测定了乳康软胶囊中药材细粉的装量差异，结果说明药材细粉装量均匀；测定了药粉在灌装时的沉降速度，结果表明在灌装过程中中药材细粉不会沉降分层，可使乳康软胶囊药材细粉装量均匀，保证产品质量（参见本专利说明书发明内容项下第0020段至第0059段）。此外，说明书在具体实施方式部分提供了制剂实施例（参见本专利说明书实施例1至3）以及乳康软胶囊毒性试验和药效试验。
基于上述内容可知，整体而言，本专利所要解决的技术问题是将现有技术中已有片剂改为软胶囊制剂，并使灌装过程中药材细粉装量均匀，符合灌装要求。对于该技术问题：
首先，证据5已公开乳康软胶囊制剂，与本专利所述剂型相同，并且在制备囊液时“搅拌均匀、研磨均质”，同样也是为了内容物均匀混合，满足软胶囊装量均匀的制剂需求，证据5客观而言已经获得了内容物装量均匀的软胶囊产品。新药证书为药品上市销售的证明文件，但并不能直接反应本专利产品与证据5所述产品之间效果的差异，且没有证据表明本专利在灌装时内容物与证据5软胶囊内容物在装量均匀性方面有何实质性差异。
其次，证据5已经公开了乳康软胶囊中15味原料药的具体用量配比以及最终提取物的重量约200g，以及其中乳香、没药、浙贝母和鸡内金4味药材各30g粉碎后直接入药，由此可以大致计算出其余11味药材提取物含量约为200-30×4=80g,进一步可计算出软胶囊内容物中药材提取物与中药生粉的比值约为80g:120g，约等于本专利内容物中各组分中药提取物与生药粉的比值，即16:24,可见，证据5的软胶囊内容物中同样存在与本专利一样的高比例生药粉。
尽管反证1指出含有生药粉的制剂如不经提取一般不宜制成软胶囊，但证据5已经公开了将含有高比例生药粉的乳康制剂制备成软胶囊的技术方案，本领域技术人员在以证据5为发明起点时，无需进一步考虑其是否因为存在高比例生药粉而适宜制备成软胶囊的问题，本专利所要解决的技术问题已被证据5客观上解决了。
基于上述分析，合议组认为本专利权利要求1实际解决的技术问题是如何提供一种与现有技术具有类似效果的乳康软胶囊制剂。
对于区别特征（1），本专利权利要求1内容物各组分百分比为中药提取物16g、生药粉24g、蜂蜡2g、大豆卵磷脂5g、大豆色拉油53g，为了便于比较，将证据5内容物换算为百分比，即将内容物各组分用量相加，总量换算为100克时，其中提取物约45g、蜂蜡4.5g、橄榄油48.2g、丙二醇0.5g和大豆卵磷脂1.8g，如前所述本专利所述中药提取物与生药粉的比例可以基于证据5公开的内容获得，且证据5已经公开内容物中含有蜂蜡和大豆卵磷脂，证据3公开制备软胶囊填充物混悬液时可以植物油为基质，并加入大豆油和蜂蜡作助悬剂，由此本领域技术人员可根据制剂需要对软胶囊内容物的组分进行确定，并对各组分含量进行常规调整，且在证据3公开了囊材的常用组分的基础上，以甘油、明胶和纯化水作为囊材属于常规选择。
对于区别特征（2），证据5和证据1已经公开将浙贝母、鸡内金、乳香和没药粉碎成细粉，而本领域技术人员已知“细粉”指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末，其中五号筛为80目、六号筛为100目，因此本领域技术人员在将上述四味药材粉碎成细粉时，可根据细粉的一般规格确定过筛目数，并常规选择将哪些药材合并粉碎或单独粉碎，由于乳香、没药为树脂类药材，粘性较大，采用低温单独粉碎为该类药材粉碎的常规工艺；药物煎煮中需要将水没过药材，由此可以对煎煮中用水量进行确定，而由于15味原料药部分提取、部分粉碎，势必存在最终混合的步骤，将提取物干燥后与生药粉混合还是提取物为稠膏时与生药粉混合，均为本领域技术人员基于制剂需要对混合步骤的常规选择，并且无论采用哪种步骤混合，最终均是将药材提取物干粉与辅料配制内容物，其对最终软胶囊内容物的均匀性影响亦非常有限，另外，证据5已经公开醇沉时滤液浓缩体积为750-900ml，即通过限定体积的方式对滤液的浓缩程度进行了描述，在此教导下本领域技术人员可以根据制剂需要，选择其他方式对滤液浓缩程度进行表征，且所述测定温度、测定的密度范围均为常见工艺参数，例如参见证据6-1、证据6-2，并可根据制剂需要确定醇沉时间。
对于区别特征（3），证据5已公开需要将内容物搅拌均匀、研磨均匀，本领域技术人员可以常规选择混匀的具体装置和方式，而压丸、洗丸、晾丸、选丸、铝塑等工艺均为制备软胶囊的常规步骤，并在证据3中所公开，其分别对应于压制软胶囊、洗涤、干燥、选丸和内包装，而铝塑为常见的内包装方式之一。
因此，本领域技术人员在证据5的基础上，结合证据1、证据3、证据6-1、证据6-2能够显而易见得到权利要求1的技术方案，其不具有突出的实质性特点，因此不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
综上，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201310603578.1号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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