发明创造名称：克拉霉素软胶囊及其制备方法
外观设计名称：
决定号：40310
决定日：2019-05-20
委内编号：4W108448
优先权日：
申请（专利）号：200410091354.8
申请日：2004-11-23
复审请求人：
无效请求人：西安大恒制药有限责任公司
授权公告日：2009-02-25
审定公告日：
专利权人：北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司
主审员：许钧钧
合议组组长：王冬
参审员：肖晶
国际分类号：A61K31/7048，A61K9/48，A61P31/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在创造性判断中，如果完全不考虑技术启示，仅仅是将散落于不同现有技术中的零散技术特征简单拼凑在一起，则不足以证明发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为200410091354.8，申请日为2004年11月23日，授权公告日为2009年02月25日。专利权人为北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种克拉霉素软胶囊，其特征在于将1重量份的克拉霉素和1～5重量份的大豆油和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液或将1重量份的克拉霉素和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，即得。
2. 权利要求1所述的克拉霉素软胶囊，其所述的大豆油为符合药用标准的大豆油。
3. 权利要求1所述的克拉霉素软胶囊，其所述的助溶剂包含药用标准的油酸和/或几种药用标准的油酸的混合物。
4. 权利要求1所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其特征在于将1重量份的克拉霉素和1～5重量份的大豆油和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液或将1重量份的克拉霉素和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，即得。
5. 权利要求4所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其所述的大豆油为符合药用标准的大豆油。
6. 权利要求4所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其所述的助溶剂包含药用标准的油酸和/或几种药用标准的油酸的混合物。”
请求人于2019年01月30日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，提交了如下证据：
证据1：《地椒挥发油软胶囊制备工艺、质量标准及初步药效学研究》，北京中医药大学硕士学位论文，打印件；
证据2：授权公告号为CN1104256C的发明专利授权公告文本，授权公告日2003年04月02日，打印件；
证据3：“Chemical book”网页截屏打印件。
请求人无效宣告请求的理由是：权利要求1-6相对于证据1-3的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1-6得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求3、6保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。请求宣告本专利权利要求1-6全部无效。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月11日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转送给专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2019年02月27日提交意见陈述书，并补充提交如下证据（编号续前）：
证据4：“近10年软胶囊剂的国内外研究进展”，李慧等，《中国中医药信息杂志》，第10卷第2期，2003年02月，打印件；
证据5：“软胶囊剂的发展和应用”，陈健等，《天津药学》，第8卷第4期，1996年，打印件。
请求人认为：权利要求1相对于证4、证据5、作为公知常识的证据1不具备创造性；权利要求4为常用方法和常用工艺，也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
合议组于2019年03月05日发出转送文件通知书，将请求人于2019年02月27日提交的意见陈述书及证据副本转送给专利权人，要求其在指定期限内答复。
专利权人针对上述无效宣告请求及意见陈述于2019年03月26日提交了意见陈述书，认为请求人的无效理由不能成立。同时，专利权人修改了权利要求书，修改后的权利要求书为：
“1. 一种克拉霉素软胶囊，其特征在于将1重量份的克拉霉素和1～5重量份的大豆油和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液或将1重量份的克拉霉素和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，即得。
2. 权利要求1所述的克拉霉素软胶囊，其所述的大豆油为符合药用标准的大豆油。
3. 权利要求1所述的克拉霉素软胶囊，其所述的油酸助溶剂包含药用标准的油酸和/或几种药用标准的油酸的混合物。
4. 权利要求1所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其特征在于将1重量份的克拉霉素和1～5重量份的大豆油和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液或将1重量份的克拉霉素和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，即得。
5. 权利要求4所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其所述的大豆油为符合药用标准的大豆油。
6. 权利要求4所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其所述的油酸助溶剂包含药用标准的油酸和/或几种药用标准的油酸的混合物。”
合议组于2019年03月19日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年05月15日举行口头审理。又于2019年03月29日将专利权人于2019年03月26日提交的意见陈述及权利要求书修改替换页转送给请求人，要求其在指定期限内答复。
请求人于2019年04月26日提交意见陈述，并补充提交如下证据（编号续前）：
证据6：《实用药物制剂技术》，庄越等，人民卫生出版社，复印件；
证据7：“口服制剂的高生物利用度技术”，侯惠民，《医药工业》，1988年，第19卷第4期，打印件；
证据8：《化工辞典》，化学工业出版社，1970年8月北京第二次印刷，复印件。
合议组于2019年04月29日将请求人于2019年04月26日提交的意见陈述及证据副本转送给专利权人，要求其在口头审理时答复。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，确认了如下事项：
（1）专利权人在无效宣告请求阶段于2019年03月26日提交了权利要求书的修改替换页，请求人对该修改无异议，合议组当庭明确本次无效宣告请求的审查文本为专利权人提交的权利要求修改替换页及授权公告文本中的说明书。
（2）关于证据：请求人放弃证据1、证据3和证据7。
请求人当庭出示证据6、证据8原件，没有提供证据4、证据5的原件。
专利权人对证据6、8的真实性及公开时间无异议，对证据4、证据5的真实性有异议；由于证据2为专利文献，专利权人对证据2的真实性及公开时间无异议。
（3）关于无效宣告请求的理由和范围：
请求人放弃说明书不符合专利法第26条第3款、权利要求1-6不符合专利法第26条第4款、权利要求3和权利要求6不符合专利法实施细则第20条第1款的规定的无效理由。
由于请求人放弃证据1、证据3和证据7，在此基础上放弃了权利要求1-6相对于证据1-3不具备创造性，权利要求1-6相对于证据1-8不具备创造性的无效理由。
请求人坚持权利要求1相对于证据4、证据5和公知常识不具备创造性的无效理由，坚持权利要求4相对于证据5、证据6不具备创造性的无效理由。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
专利权人在无效审查阶段于2019年03月26日提交了权利要求书的修改替换页（共1页6项），其中将从属权利要求3、6中的“助溶剂”根据其所引用的权利要求1、4的内容，修改为“油酸助溶剂”，请求人对该修改无异议，合议组经审查认为所作修改属于对权利要求引用关系中明显措辞不一致内容进行的修正，符合审查指南无效宣告程序中专利文件修改原则的规定，应当被允许。因此本决定以专利权人于2019年03月26日提交的权利要求第1-6项以及本专利授权公告文本的说明书为基础作出。
2、审理的理由和范围
在口头审理时，请求人明确放弃说明书不符合专利法第26条第3款、权利要求1-6不符合专利法第26条第4款、权利要求3和权利要求6不符合专利法实施细则第20条第1款、权利要求1-6相对于证据1-3不具备创造性，权利要求1-6相对于证据1-8不具备创造性的无效理由，因此合议组对上述理由和范围不再审理。结合请求人提交的书面意见以及口头审理中的意思表示，本案的审理范围为权利要求1相对于证据4、证据5和公知常识是否符合专利法第22条第3款有关创造性的规定，以及权利要求4相对于证据5、证据6是否符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、证据认定
鉴于请求人放弃了证据1、证据3和证据7，因此合议组对证据1、证据3和证据7不予审理。
证据2为专利文献，证据6和证据8为书籍文献，请求人当庭出示了证据6和证据8的原件，专利权人对证据2、6、8的真实性及公开时间均无异议，合议组对此亦予以确认。其中证据2、证据6和证据8的公开时间分别为2003年04月02日、1999年和1970年，均在本专利申请日之前，可作为评价本专利是否具备创造性的现有技术。
证据4、证据5为期刊文献，请求人当庭未提交证据原件，但认为可以从“知网”进行核实。专利权人对证据4和证据5的真实性不予认可。
经核实，合议组确认证据4为发表于《中国中医药信息杂志》2003年2月第10卷第2期的文章，早于本专利申请日。证据5为发表于《天津药学》1996年第8卷第4期的文章，亦早于本专利申请日。专利权人虽然对证据4和证据5的真实性有异议，但未提供相关证据予以佐证，故合议组对专利权人的意见不予支持，证据4和证据5可作为评价本专利是否具备创造性的现有技术。
4、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在创造性判断中，如果完全不考虑技术启示，仅仅是将散落于不同现有技术中的零散技术特征简单拼凑在一起，则不足以证明发明是显而易见的，不具备创造性。
4.1关于权利要求1
权利要求1保护一种克拉霉素软胶囊，其特征在于将1重量份的克拉霉素和1～5重量份的大豆油和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液或将1重量份的克拉霉素和0.1～3重量份的油酸助溶剂混合溶解制得的淡黄色透明溶液，采用压膜法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，即得。
证据4公开软胶囊与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。并且国外对软胶囊研究现状中对软胶囊的溶出度进行了研究（参见证据4第78页左栏第1段和右栏第1.2节项下）。
证据5公开目前软胶囊的制法有两种，模压法和滴制法。软胶囊剂含药量准确、精度高，在胃中溶解快，有良好的生物利用度、奏效快（参见证据5第32页左栏第1段，右栏第2段，第33页左栏第1-2段）。
证据2公开环孢菌素软胶囊组合物中总脂肪酸的构成中包括油酸（参见证据2权利要求11）。
证据6公开疏水性抗疟药物芴甲醇加入吐温-90、油酸后制成软胶囊，并公开软胶囊的制法包括压制法，即钢板模压法和旋转模压法（参见证据6第265页及第267页）。
证据8公开了油酸是一种不饱和脂肪酸，具有弱酸性，是他种油类、脂肪酸和油性物质的良好溶剂（参见证据8第299页）。
请求人认为：（1）以证据4为最接近的现有技术，权利要求1软胶囊的技术效果仅是剂型本身具有的效果，证据4和证据5公开了软胶囊一般的技术效果，具有较好的生物利用度，证据5公开了的模压法即为权利要求中的压膜法。（2）将药物制备成软胶囊是惯常做法，大豆油为常用选择，克拉霉素具有难溶于水的特性，而油酸属于非极性溶剂，已被公知常识（证据6和证据8）所公开，证据2进一步佐证了“油酸用于软胶囊”的公知常识。（3）说明书记载的实验数据并非权威第三方机构做出的，其真实性存疑，且药物含量数值为100.3%，超出100%。故权利要求1不具备创造性。
对此，合议组认为：将权利要求1保护的技术方案与证据4公开的内容相比，二者仅在于剂型相同，即均涉及软胶囊制剂，区别特征在于：（1）权利要求1中限定了各组分种类及用量配比，即药物活性成分、油酸、大豆油及用量配比，证据4未公开；（2）权利要求1中限定了软胶囊采用压膜法制备，并经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干制得，证据4亦未公开。
关于本专利的技术效果，说明书具体实施例中分别验证了克拉霉素、大豆油和油酸制备的软胶囊，以及克拉霉素和油酸制备的软胶囊在不同影响因素下，例如60℃高温、强光照射、RH75%高湿条件下，软胶囊的崩解时限、含量和有关物质的情况，其崩解时限为8-10min，符合《药典》中对于软胶囊剂崩解时限的要求，含量约为98-100%，且放置0天时，药物外观为“椭圆形软胶囊，内容物棕黄色澄明油状液体”，且“无杂质斑点”。尽管，请求人对该实验数据真实性存疑，但并未提供任何有说服力的证据予以证明，而权利要求所述药物含量为100.3%的数值，亦在实验误差之内，不足以否认实验数据的真实性，故合议组对请求人的意见不予支持。依据说明书记载的上述实验结果，其初步可以证明权利要求1所述软胶囊符合一般制剂规范，能够制备得到。因此，基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种克拉霉素软胶囊。
首先，证据5中虽然公开了模压法和软胶囊剂的特点，以及软胶囊剂生物利用度高的特点，但是并未具体涉及克拉霉素软胶囊，未具体公开如何制备克拉霉素软胶囊。其次，请求人主张使用的有关公知常识亦未揭示油酸与克拉霉素之间的关系，没有给出克拉霉素与油酸如何配合使用制备软胶囊的技术启示。再次，没有证据表明，上述区别特征均为本领域技术人员的公知常识。最后，如前所述，本专利制备得到了一种符合一般制剂规范的软胶囊制剂，具有有益的技术效果。因此，权利要求1相对于证据4、5和公知常识的结合是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
4.2关于权利要求4
权利要求4保护“权利要求1所述克拉霉素软胶囊的制备方法”。
证据5、证据6公开的内容同4.1项下所述。
请求人认为：证据5、证据6中公开了制备软胶囊采用模压法，即为权利要求4所述压膜法，为制备软胶囊的常规方法，冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干制得是制备软胶囊的常用工艺，且利用该制备工艺制备出的软胶囊并没有比现有技术制备的软胶囊具有更加突出的技术效果，故权利要求4不具备创造性。
对此，合议组认为，权利要求4为权利要求1所述克拉霉素软胶囊的制备方法，其包含了权利要求1的全部技术特征，基于4.1项下对权利要求1评述的类似理由，证据5、6仅为软胶囊制剂的一般性特点，均未涉及克拉霉素，均未给出如何将克拉霉素和油酸，或克拉霉素、油酸和大豆油共同制备软胶囊的技术启示，且没有证据表明，所述区别特征均为本领域技术人员的公知常识，同时本专利权利要求4制备得到了一种符合一般制剂规范的软胶囊制剂，具有有益的技术效果。因此，权利要求4相对于证据5、6是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
综上所述，合议组作出如下审查决定。
三、决定
在专利人于2019年03月26日提交的权利要求书的基础上继续维持200410091354.8号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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