发明创造名称：β-咔啉药物组合物
外观设计名称：
决定号：40511
决定日：2019-05-27
委内编号：4W107972
优先权日：1999-08-03
申请（专利）号：00811036.0
申请日：2000-04-26
复审请求人：
无效请求人：齐鲁制药有限公司
授权公告日：2005-08-10
审定公告日：
专利权人：艾科斯有限公司
主审员：陈龙飞
合议组组长：吴通义
参审员：陈晏晏
国际分类号：A61K31/495,A61K9/20,A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为00811036.0，优先权日为1999年08月03日，申请日为2000年04月26日，授权公告日为2005年08月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种药物制剂，其中包含具有如下结构式的一种活性化合物
其中所述化合物以游离药物提供；一种选自乳糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精及其混合物的水溶性稀释剂；一种润滑剂；一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮及其混合物的亲水性粘结剂；和一种选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物的崩解剂；其中水溶性稀释剂的存在量为50％-85％重量，其中亲水性粘结剂的存在量为1％-5％重量。
2.权利要求1的制剂，其中还包含微晶纤维素。
3.权利要求1的制剂，其中还包含一种润湿剂。
4.权利要求1的制剂，其中该活性化合物的存在量为0.5％-10％重量。
5.权利要求1的制剂，其中润滑剂的存在量为0.25％-2％重量。
6.权利要求1的制剂，其中润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化硅、硅酸钙、淀粉、矿物油、蜡、甘油山萮酸酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂基富马酸酯钠、氢化植物油及其混合物。
7.权利要求1的制剂，其中崩解剂的存在量为3％-10％重量。
8.权利要求2的制剂，其中微晶纤维素的存在量为5％-40％重量。
9.权利要求3的制剂，其中润湿剂的存在量为0.1％-5％重量。
10.权利要求9的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、磺基琥珀酸双(2-乙基己基)酯钠、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、乙酰基化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、单甘油酯、乙氧基化单甘油酯、双甘油酯、乙氧基化双甘油酯以及它们的混合物。
11.权利要求10的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、吐温80及其混合物。
12.权利要求1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于40微米。
13.权利要求1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于10微米。
14.权利要求1的制剂，其中包含：
(a)1％-4％重量的活性化合物；
(b)50％-75％重量的乳糖；
(c)0.25％-2％重量的硬脂酸镁；
(d)1％-5％重量的羟丙基纤维素；和
(e)3％-10％重量的交联羧甲基纤维素钠。
15.权利要求13的制剂，其中还包含5％-40％重量的微晶纤维素。
16.权利要求13的制剂，其中还包含0.1％-5％重量的月桂基硫酸酯钠。
17.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每片。
18.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-15mg/每片。
19.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-10mg/每片。
20.一种包含硬壳的胶囊，其中所述硬壳包封了呈干燥的能自由流动的颗粒形式的权利要求1的制剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每个胶囊。”
请求人于2018年10月19日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：（1）涉案专利说明书中涉及权利要求1-20的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，（2）权利要求1-20得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，（3）相对于证据2与证据4以及公知常识（证据3和证据5）的结合，或者相对于证据2与公知常识（证据3）的结合，或者相对于证据4与公知常识的结合，或者相对于证据4与证据7或证据8以及公知常识的结合，权利要求1不具有创造性，在此基础上权利要求2-11不具有创造性。在权利要求1不具备创造性的基础上，进一步相对于证据2与证据4和公知常识（证据3、5和6）的结合，或者相对于证据2与证据4和证据7或证据8以及公知常识（证据3和5）的结合，或者相对于证据4以及本领域公知常识（证据3、5、6和9或证据10）的结合或者相对于证据4与本领域公知常识（证据3、5和9或证据10）以及证据7或8的结合，权利要求12和13不具备创造性，在此基础上，权利要求14-20也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。请求宣告本专利权利要求1-20全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：涉案专利授权公告文本，授权公告日2005年08月10日，复印件；
证据2：WO9703675Al专利公开文本，公开日1997年02月06日，复印件；
证据2-1：证据2部分中文译文，复印件；
证据3：罗明生、高天惠主编，《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，1993年3月第一版，公开日1993年03月31日，封面页、扉页、出版信息页、目录页第7-25页、正文第30-33、71-83、151-160、188-189、203、345、373、490-491、504-511、516-518、541-544、643-645、664-665、700-701、742-747、775、797-799、825-827、830-831、841-842页，复印件；
证据4：WO963813lAl专利公开文本，公开日1996年12月05日，复印件；
证据5：奚念朱、顾学裘主编，《药剂学》（第二版），人民卫生出版社，1980年5月第1版，1987年5月第2版第8次印刷，公开日1987年05月31日，封面页、出版信息页、目录页、正文第242-243、262、336-339、345-348页，复印件；
证据6：南京药学院药剂学教研组编著，《药剂学》（第二版），人民卫生出版社，1985年5月第2版，公开日1985年05月31日，封面页、扉页、出版信息页、目录页、正文第1081-1082页，复印件；
证据7：Christer Nystrom，How to formulate a tablet for instant dissolution of practically insoluble drugs, Eur.J.Pharm．Sci．4 Suppl.(1996)S64，公开日1996年12月31日，复印件；
证据7-1：证据7的部分中文译文；
证据8：US47217O9A专利公开文本，公开日1988年01月26日，复印件；
证据8-1：证据8部分中文译文，复印件；
证据9：[日]株式会社医药杂志社编辑部编，《最新药物制剂技术及应用》，中国医药科技出版社，1992年10月第1版，公开日1992年10月31日，封面页、扉页、出版信息页、目录页、正文第252-253页，复印件；
证据10：吴光辰、岳志伟编写，《药物固体制剂的溶出度》，人民卫生出版社，1994年10月第1版，公开日1994年10月31日，封面页、扉页、出版信息页、目录页、正文第84-92页，复印件。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月25日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2018年11月19日请求人提交了证据4的部分中文译文作为证据4-1。
国家知识产权局本案合议组于2018年11月29日将证据4-1副本转送给专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2018年12月10日提交了意见陈述书，并认为本专利说明书对发明做出了清楚完整的说明，符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-20能够在说明书中找到依据，符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-20符合专利法第22条第3款创造性的规定。并提交了如下反证：
反证1：L．拉赫曼等主编，《工业药剂学的理论与实践（第二版）》，北京医学院药学系等译，化学工业出版社，1984年7月，封面页、出版信息页、正文第85-86页，复印件；
反证2：Ainley Wade等主编，《Handbook of PARMACEUTIAL EXCIPIENTS(Second Edition）》，The pharmaceutical Press London，1994年，封面页、出版信息页、目录页、正文第355-361，392-399页，复印件；
反证2-1：反证2部分中文译文；
反证3：临床研究报告：一项确定IC351的两种实验粒径与参考粒径的生物等效性的研究节选，批准报告时间为2000年6月23日，复印件；
反证3-1：反证3的部分中文译文；
反证4：临床研究报告：一项检查IC351(LY450190)的三种制剂：KIT、凝胶和共沉淀物的安全性、耐受性和药代动力学的研究节选，批准报告时间为1999年9月23日，复印件；
反证4-1：反证4部分中文译文；
反证5：临床研究报告：对IC351响应的开始与持续时间：一项阴茎体积描记法研究节选，批准报告时间为2001年3月29日，复印件；
反证5-1：反证5的部分中文译文；
反证6：网页文章《礼来2013年主要药品销售额》，来源：http://www/xinyaohui.com/news/201404/08/1720.html，发布时间：2014年04月08日，网页打印件；
反证7：南京药学院药剂学教研组编，《药剂学（第二版）》，人民卫生出版社，1985年5月，封面页、出版信息页、正文第1081-1083页（即请求人证据6，增加1083页），复印件；
反证8：关于在人体药代动力学研究H6D-EW-LV AH中使用IC351制剂的说明的PPD技术报告节选，签名时间为1999年09月23日，复印件；
反证8-1：反证8的部分中文译文；
反证9：Kurt Van Scoik博士的宣誓书，签署时间2018年12月07日，复印件；
反证9-1：反证9的译文；
反证10：可选辅料对IC351片剂性能的影响的PPD技术报告节选，签名时间为2000年09月20日，复印件；
反证10-1：反证10的部分中文译文。
国家知识产权局本案合议组于2018年12月18日将专利权人的意见陈述及反证副本转送给请求人。
请求人于2019年02月01日提交了针对专利权人的意见陈述的答复，坚持认为本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-20不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-20不符合专利法第22条第3款创造性的规定，并补充提交证据如下：
证据3的序、前言和编写说明部分，复印件；
证据10的前言部分，复印件；
证据11：陆彬主编，《药物新剂型与新技术》，人民卫生出版社，1998年4月第1版，公开日1998年04月30日，封面页、扉页、出版信息页、前言页、正文第1-16页，复印件；
证据12：平其能等编著，《现代药剂学》，中国医药科技出版社，1998年10月第1版，公开日1998年10月31日，封面页、出版信息页、前言页、正文第66-74页，复印件；
证据13：L.拉赫曼等主编，《工业药剂学的理论与实践》，化学工业出版社，1984年7月第二版，公开日1984年7月31日，封面页、出版信息页、正文第85-86页，复印件。
合议组2019年02月14日将请求人的意见陈述及证据副本转送给专利权人，并于2019 年02月18日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年03月13日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中明确并记录如下重要事项：
（1）请求人明确其无效宣告请求的范围和理由与其请求书相同。
（2）请求人当庭提交了证据14（L拉赫曼等主编，《工业药剂学的理论与实践》，化学工业出版社，1984年7月第二版，公开日1984年7月31日，第81页，复印件）和证据15（（2019）京海诚内民证字第01730号公证书），证据15供合议组参考。合议组将证据14当庭转送给专利权人。
专利权人对请求人提交的证据2-14的真实性、合法性、关联性和公开时间都没有异议，对证据2和证据4、证据7和证据8的中文译文无异议。
（3）专利权人当庭提交了反证11-17，并当庭放弃反证12，合议组将反证11、13-17当庭转送给请求人。
反证11： Michae1 E．Aulton编著，《药剂学：剂型设计科学》，丘吉尔利文斯通出版社，1988年首次出版；
反证11-1：反证11的部分中文译文；
反证12： ErbertA．Lieberman等编著，《药物制剂形式-片剂》，第2版，第1卷，马塞尔·德克尔出版社，1989年出版；
反证12-1：反证12的部分中文译文；
反证13：加盖上海图书馆文献章的反证1；
反证14：加盖上海图书馆文献章的反证2；
反证15：（2019）沪东证经字第2151号公证书，即反证6的网页公证文件；
反证16：加盖上海图书馆文献章的反证7；
反证17：（2019）美领认字第0004084号公证认证文件，由线绳装订成册，内附有反证3-5、8-10。
专利权人用反证13-17补强反证1-10，并当庭请求反证9中证人Kurt Van Scoik博士出庭作证，证实反证3-5、8-10的真实性，专利权人、请求人和合议组分别对证人进行询问。请求人不认可反证3-5、8-10的真实性。
（4）合议组对无效宣告请求的事实、理由和证据进行了充分调查，双方当事人充分陈述了意见。
2019年03月27日，请求人和专利权人分别提交了代理词，坚持口头审理当庭发表的意见。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本决定以本专利的授权公告文本为基础作出。
2、证据认定
专利权人对请求人提交的证据2-14的真实性、合法性、关联性和公开时间都没有异议，但专利权人认为，请求人提交的证据3的内容包含许多国内外的新辅料、新资料，不属于本领域的公知常识，证据3、6、9、10均非教科书、技术词典或技术手册，其内容不应作为公知常识。
对此，合议组认为：“公知常识”通常指本领域解决技术问题的惯用手段，或者教科书或者工具书等中披露的解决技术问题的技术手段。证据3虽然内容上包含许多国内外的新辅料、新资料，但所述新辅料、新资料是相对于该证据编写时而言，证据3系统汇集了药剂辅料方面的资料，按特定方法加以编排，可作为教学、科研和药剂生产的工具书；证据5为高等医药院校《药剂学》教材，属于教科书，且专利权人并未对证据5属于公知常识提出异议；证据6（专利权人提交的反证7）由南京药学院药剂学教研组在二十余年的教学基础上编写而成，作为高等院校药剂学教学参考书（参见封面和内容简介）；由此可知，证据3、5、6为药学领域的教科书或者工具书，其中记载的内容属于本领域公知常识。
综上，合议组对证据2-6的真实性、合法性、关联性和公开时间予以确认，证据2和证据4的翻译以请求人提交的中文译文为准，上述证据可以作为现有技术评价权利要求1-20的创造性。
关于反证，请求人没有对反证1、2、6、7、11的真实性提出异议，合议组对反证1、2、6、7、11的真实性予以确认。反证11为专利权人当庭提交的公知常识性证据，专利权人并未具体说明其证明目的，合议组对其不予考虑。
反证9为Kurt博士的宣誓书，反证9记载Kurt博士证明作为反证3-5、8、10提供的报告包含葛兰素和礼来公司用他达拉非进行检测的信息和结果。Kurt博士出席口头审理并接受质询，专利权人当庭出示反证17原件，以证明反证3-5、8-10的真实性。请求人认为专利权人仅提供了反证9的公证认证文件，该公证认证文件并不包括反证3-5、8、10，且反证3-5、8、10为实验报告或技术报告节选，均非连续编页，实验内容不完整，且未对实验完成人的资质、实验过程、实验记录进行公证认证，反证3-5没有实验报告完成人的签名；此外，反证3-5、8、10报告的完成人以及Kurt博士是专利权人的雇员，与专利权人之间存在直接利害关系，实验条件和实验数据的真实性无其他证据相佐证；综上，请求人不认可反证3-5、8、10的真实性。
合议组认为，Kurt博士出庭证明反证9系其本人所作，对反证9的形式真实性予以确认。对于反证3-5、8、10，Kurt博士说明其来源于礼来公司，但是Kurt博士与专利权人存在明显的利害关系，其证言单独不足以证实反证3-5、8、10的真实性。反证17美国政府认证仅证明公证机构签署人的资格，并不对证言内容和所附书证内容起任何证明作用，其中的我国驻外使领馆的认证，同样只是证明美国政府公证认证机关及其工作人员签章的真实合法，也不能证明证言内容和所附书证内容的真实性，反证17是对Kurt博士曾于2018年12月07日基于反证3-5、8、10作出反证9宣誓行为的证明，是对反证9形式真实性的确认，但不能证明反证3-5、8、10的真实性。在无其他证据佐证的情况下，合议组对反证3-5、8、10真实性不予确认，反证9是基于反证3-5、8、10分析得到的，反证9内容的真实性也无法确认，合议组对反证3-5、8-10不予采信。反证3-5、8-10不予采信是否能够支持专利权人的主张，下文还将作具体分析。反证11为专利权人当庭提交的公知常识性证据，专利权人并未具体说明其证明目的，合议组对其不予考虑。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3规定：创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
权利要求1保护一种药物制剂。具体内容见前文。
请求人认为：证据2公开了包含游离形式化合物A的药物制剂（参见证据2说明书第10-11页），其与权利要求1的区别在于权利要求1还包含水溶性稀释剂，亲水性粘结剂的含量不同。而证据4公开化合物A水溶性差，本领域公知亲水性辅料促进难溶性药物的溶出，包括乳糖（证据5），证据2还公开包含化合物A的药物制剂可以选用乳糖作为亲水性稀释剂，证据3公开其他常用的水溶性稀释剂，并教导了粘结剂的用量增加将导致药物溶出时间延长、溶出量减少。因此，相对于证据2与证据4以及本领域公知常识（证据3和5）的结合，权利要求1不具备创造性。
证据2公开了包含化合物A的药物制剂（以下简称为“Bl药物制剂”），化合物A即权利要求1结构式化合物， “Bl药物制剂”（片剂）组分含量(mg/片)如下所示：活性成分50.0，聚乙烯吡咯烷酮150，聚乙二醇50，吐温80 10，硬脂酸镁Ph Eur2.5，交联羧甲基纤维素钠 25.0，胶态二氧化硅2.5，微晶纤维素USNF210.0，该片剂湿法制粒的方法为：将聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和吐温80溶于水，用所得溶液制粒活性成分、将干燥颗粒过筛后，在升高的温度和压力下挤出。将挤出物研磨和／或过筛。然后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合。将所得混合物压制成片（参见证据2-1说明书第8、9、11页）。
对于权利要求1和证据2的区别特征，专利权人认为，（1）权利要求1和“Bl药物制剂”中活性成分的存在状态存在差异：反证2公开当用于制备热塑性颗粒时，将包含10-15%重量聚乙二醇6000的粉状组分混合物加热到70-75℃，“Bl药物制剂”含有10重量％的聚乙二醇，Bl药物制剂在证据2中记载为在“升高的温度和压力挤出”，这体现了“Bl药物制剂”实际上为热塑性颗粒，是一种类似固体分散体的形式，而本专利所采用的却是游离药物形式。（2）药物组合物辅料组分的有无和含量都会对制剂的整体性质产生影响，决定了药物制剂的类型及与之匹配的特定制剂工艺，“Bl药物制剂”包含而权利要求1未包含的组分和含量也构成区别特征。
对此，合议组认为：（1）根据本专利说明书的记载，术语“游离药物”是指主要由结构式I化合物组成的固体颗粒，与紧密嵌埋在聚合物的共沉淀物中的化合物不同（参见说明书第5页第3段），该定义没有明确限定药物固体颗粒的组成和构成，仅明确限定的仅是区别于紧密嵌埋在聚合物的共沉淀物形式。虽然反证2公开使用10-15%重量聚乙二醇6000加热制备热塑性颗粒，反证2也指出聚乙二醇具有多种用途和功能，合适的聚乙二醇可用于制备固体分散剂，但不能因为使用了聚乙二醇就推断必然形成了热塑性颗粒或固体分散体。本专利说明书包含游离形式化合物的的本发明制剂可用本技术中各种已知技术设备，这类技术包括例如湿态造粒、干态造粒等（参见说明书第8页第6段），升温干燥是湿法造粒中的常规工艺。本专利权利要求6中限定了制剂中可包含聚乙二醇作为润滑剂。证据2“Bl药物制剂”使用结晶形式化合物A，采用的是湿法造粒工艺，在没有直接证据证明的情况下，无法认定证据2“Bl药物制剂”中活性成分化合物A为热塑性颗粒或者共沉淀物形式，因此，不能确定权利要求1和证据2关于活性药物的存在形式上存在区别。
（2）权利要求1为开放式权利要求，对于组合物的组分和含量，除权利要求中明确限定的组分和含量之外，还可以含有其他可推知的其他组分和合理含量，例如，从属权利要求6中限定了制剂中可包含聚乙二醇作为润滑剂，因此，证据2的“Bl药物制剂”包含而字面上未记载在权利要求1中的辅料并未被权利要求1排除，不构成权利要求1与证据2公开方案的区别技术特征。
综上，权利要求1与证据2所公开的Bl药物制剂二者区别技术特征在于：（1）权利要求1限定了所述药物制剂包含一种选自乳糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精及其混合物的水溶性稀释剂；其中水溶性稀释剂的存在量为50％-85％重量；（2）权利要求1限定了亲水性粘结剂的存在量为1％-5％重量。
关于本专利实现的技术效果，说明书第1页第10-11行记载了“以一种能够提供均匀药效和所需稳定性及生物可利用率特性的方式来配制β-咔琳化合物药剂”；说明书第6页第7-8行记载了“化合物A与药物赋形剂按特定的组合进行配制可以提高剂量均匀性、稳定性和生物可利用率”；说明书第6页第4段记载了“也已发现活性化合物的粒度能提高本发明制剂的生物可利用率和可处理性”；说明书第9-22页实施例1中提供了含有化合物A的片剂的配方及制备方法，实施例2-13中提供了含有化合物A的片剂的配方。专利权人提交了反证3-5、8-10用于证明本专利的技术效果。
对此，合议组认为：（1）涉案专利说明书没有记载任何证实涉案专利药物制剂能够实现提高剂量均匀性、稳定性和生物可利用率的技术效果的实验资料。（2）反证3-5、8-10不能证明本专利的技术效果。如上分析，反证3-5、8-10的真实性不予采信，不作为证明本专利的技术效果的证据。并且反证3-5、8-10的完成时间均晚于涉案专利的优先权日，无法证明专利权人于优先权日前完成本发明并取得与反证3-5、8-10相同的技术效果；。即便考虑反证3-5、8-10记载的试验结果，也不足证明本专利要求保护的技术方案的技术效果，因为本专利说明书没有记载与反证3-5、8-10提及的KIT10制剂配方完全相同的实施例，KIT10不宜也不能代表本专利要求保护的技术方案；况且，反证3-5、8-10提及的KIT10制剂配方效果是与共沉淀制剂相比较，不是与证据2中的“Bl药物制剂”比较，不能证明KIT10制剂具有显著优于证据2中的“Bl药物制剂”的技术效果。
因此，基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供包含化合物A的另一种药物制剂。
对于区别特征1），证据4公开了化合物A，即涉案专利权利要求1中的活性化合物为水溶性差的药物（参见证据4说明书第1页第3-5行、第4页第15-21行和第5页第4-5行）。证据5公开溶解度很小的药物的吸收往往受溶出度的限制；在配方和工艺设计中应注意使溶出快以提高疗效（参见证据5第336页倒数第4段、第345页倒数第7段和第346页最后一段）。亲水性辅料可促进难溶性药物的溶出，而疏水性辅料阻碍药物的溶出（参见证据5第336-338页）。证据3第72-73页第三节和第四节公开稀释剂的分类和常见品种、第700页关于葡萄糖的介绍和第826页右栏倒数第2段关于麦芽糖糊精的介绍，指明环糊精可作为药物的载体材料和缓释材料，并且水溶性环糊精将药物包合后，改善水溶性、增强稳定性，促进药物吸收（参见证据3第504-508页）。
专利权人认为，证据4教导了通过共沉淀的方法可以解决化合物A水溶性差、生物利用度差的问题，证据6（反证7）教导了固体分散制剂的溶出速率远高于其微粉化的其他制剂，因而本领域技术人员应想到以共沉淀为基础作出进一步改进，而不会使用其他手段研发药物制剂。证据3、5没有公开所述内容与他达拉非这种特定活性化合物的药物制剂配方有何种明确的关联，没有公开除乳糖以外其他水溶性稀释剂在药物制剂中的具体含量，且未公开环糊精作为水溶性稀释剂的用途，不可将针对乳糖的“含量超过50％wt”照搬到其他水溶性稀释剂。
合议组认为，证据4涉及制备水溶性差的药物的固体分散体的方法，公开了化合物A的共沉淀制剂。证据4指出，“已经开发出诸如溶剂沉积、冻干、形成溶剂化物和固体分散的技术，以试图克服水溶性差以及由此带来的低生物利用度的问题”（参见证据4中文译文第1页第2段）。随后，指出了各种已有固体分散技术的缺点，包括熔融技术中药物和载体在熔化状态下并不总是可混溶的，高温易导致药物分解；溶剂法需要大量溶剂，可能引起毒理学问题等。因此，证据4所解决的技术问题是克服已有的固体分散技术中高温易导致药物分解和使用过量溶剂等问题，提供一种通过共沉淀法制备的固体分散体，证据4指出，现有技术已有多种方法（诸如溶剂沉积、冻干、形成溶剂化物和固体分散）解决难溶药物的水溶性差和低生物利用度的问题。证据4、证据6（反证7）并未表明这些方法不能解决他达拉非的生物利用度问题，更没有表明在制备他达拉非药物制剂时共沉淀法优于其他方法。
在“Bl药物制剂”基础上去制备另一种含化合物A的药物制剂时，本领域技术人员有能力和动机进行各种辅料的选择替换，如上所述，权利要求1所述乳糖等水溶性稀释剂为本领域常规辅料（参见证据3第72-73页第三节和第四节关于稀释剂的分类和常见品种的介绍、第700页关于葡萄糖的介绍和第826页右栏倒数第2段关于麦芽糖糊精的介绍，证据5第336-338页），证据2还公开了采用湿法造粒的B2片剂配方：选用乳糖作为水溶性稀释剂，其含量为59.3％（参见证据2中文译文第11页），本领域技术人员选择所述乳糖等水溶性稀释剂替换“Bl药物制剂”中部分辅料属于一种常规选择。进一步地，本领域公知亲水性辅料可促进难溶性药物的溶出，证据5公开疏水性药物与亲水性辅料混合，可改善其溶出度；疏水性药物与亲水性辅料混合而制成的胶囊剂或片剂的溶出速度往往比纯药制成的快，其原因也是改善了润湿性；一般认为乳糖改善难溶性药物溶出的作用较好；亲水性辅料促进溶出的作用与其用量有关，乳糖用量不应少于片剂总量的50％，否则不足以改善药物的疏水性（参见证据5第336-337页）；疏水性药物溶出往往较慢，如果能改善其润湿性，往往可以改善其溶出度（参见证据5第262页第2段）。证据3指明环糊精可作为药物的载体材料和缓释材料，并且水溶性环糊精将药物包合后，改善水溶性、增强稳定性，促进药物吸收。环糊精的葡萄糖甙基上的羟基均位于环状结构的外围，故外围是亲水性的，能包合药物，可用作载体，能提高药物的生物利用度；水溶性环糊精将药物包合后，改善药物水溶性，增强稳定性（参见证据3第504-508页）。证据3第517页所提供的片剂配方实例1和实例2中，乳糖含量分别为约81％和63％。针对活性成分化合物A难溶性特点，本领域技术人员有动机选用水溶性稀释剂来替换“Bl药物制剂”中部分辅料。
对于区别特征2），证据3公开粘合剂的用量增加将导致药物溶出时间延长，溶出量减少（参见证据3第75页左栏第2-4行），教导了“一般以尽可能少的粘合剂，既满足制剂硬度，又能满足崩解度和溶出度要求为原则”（参见证据3第75页右栏1-3行），并且第75页表19-1中给出了各种粘合剂常用量，其中聚乙烯吡咯烷酮（即，聚维酮）和纤维素类粘合剂在干颗粒中用量均为0.5-3％重量。
专利权人认为，反证2教导了聚维酮在“Bl药物制剂”中为药物载体；聚维酮与诸多难溶性药物混合后可提高其溶解度，因而本领域技术人员没有动机降低Bl药物制剂中聚维酮的含量；“Bl药物制剂”未公开“亲水性粘结剂”这一技术特征。
合议组认为，证据2并未指明“Bl药物制剂”中30重量％聚维酮的作用。聚维酮在药物制剂中可作为不同的药物辅料使用，如证据3公开了聚维酮常用作片剂等的亲水性粘合剂，作为粘合剂的常用量为0.5-3重量％。反证2公开了聚维酮被用作湿法制粒过程中的粘结剂，聚维酮的含量在10-25重量％时可用作药物载体，含量为0.5-5重量％时可用作片剂粘合剂、片剂稀释剂等。因此，虽然证据2并未指明“Bl药物制剂”中的聚维酮以哪种辅料使用，但其自然可以发挥载体、稀释剂和粘结剂的作用。在“Bl药物制剂”基础上去制备另一种含化合物A的药物制剂时，相应地调整聚维酮用量是常规选择，1-3重量％的含量也在聚维酮的常用量范围内（参见证据3第75页表19-1）；
此外，权利要求1中所限定的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素均为药物制剂领域中常用的亲水性粘结剂（参见证据3第76-77页）；权利要求1中所限定的交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮均为本领域常用崩解剂（参见证据3第79页）。
专利权人认为药物制剂的设计需要整体考量，不是各组分的简单叠加或者替换，需要各成分达到相互相成效果，各种赋形剂单独的性质和作用为行业公知，但不代表特定选择、组合的药物制剂不具有创造性。本B1药物制剂与本专利存在重大差异，技术人员不会从B1药物制剂基础上单纯选择某种或某些辅料进行简单替代来获得替代物。本专利说明书也记载，化合物A与药物赋形剂按特定组合进行配制下可以提高均匀性、稳定性和生物可利用度。
合议组认为，大量药物辅料性质已经得到较为深入研究，药物辅料在药物制剂中的作用通常是确定的，但由于药物制剂组成复杂、相互作用，活性成分与辅料的组合效果往往难以预期。就本专利要求保护的技术方案而言，说明书没有记载证明其可以提高均匀性、稳定性和生物可利用度的实验数据，也无其他证据证明本专利能够产生上述技术效果，提高均匀性、稳定性和生物可利用度不能作为确定本专利实际解决技术问题的事实基础，即无证据表明本专利完成了为提高均匀性、稳定性和生物可利用度而进行化合物A与辅料特定组合的技术任务，权利要求1相对于证据2的“B1药物制剂”仅是提供另一种含化合物A的药物组合，在证据4公开化合物A性质，本领域技术人员知晓水溶性稀释剂、亲水性粘结剂等辅料的种类及用量的基础上，对“B1药物制剂”中的辅料种类和含量调整属于本领域的常规选择，是显而易见的。
专利权人提交的反证6为礼来公司“希爱力”（他达拉非）的销售额，由于缺乏证据证明其与本专利要求保护的技术方案的关系，不能证明本专利取得巨大商业成功而具有创造性。
综上所述，相对于证据2与证据4以及本领域公知常识（证据3和证据5）的结合，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-11引用权利要求1，限定制剂活性化合物和微晶纤维素、崩解剂的存在量，限定润湿剂（月桂基硫酸酯钠、吐温80等）和润滑剂（滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、聚乙二醇等）及其含量。证据2公开了Bl药物制剂（片剂）组分含量(mg/片)为活性成分50.0，聚乙烯吡咯烷酮150，聚乙二醇50，吐温80 10，硬脂酸镁Ph Eur2.5，交联羧甲基纤维素钠 25.0，胶态二氧化硅2.5，微晶纤维素USNF210.0（出处同前），上述从属权利要求所述附加技术特征已被证据2公开或属于本领域常规选择，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-11也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求12引用权利要求1，进一步限定了活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于40微米。权利要求13引用权利要求1，进一步限定了活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于10微米。
权利要求12-13所述药物制剂与证据2的“Bl药物制剂”相比，除上述与权利要求1的区别技术特征之外，还在于：限定了活性化合物的粒度。由于无证据表明权利要求12-13所述药物制剂相对于“Bl药物制剂”具有何种优异的技术效果，权利要求12-13实际解决的技术问题还是提供包含化合物A的另一种药物制剂。
如前所述，证据5第243页公开了“难溶性药物的溶解与其比表面积有关，粒子小则比表面积大，溶解性好，故可改善其疗效”；“减小粒径，增加比表面积是提高难溶性药物疗效的有效方法之一”；以及“药物的溶出性还与其润湿性有关，疏水性较强的药物仅靠减小粒径增大比表面积，对改善溶出性的作用往往不明显，如果在减小粒径的同时又改善其润湿性，可取得更好的效果”。即，证据5教导了为了提高难溶性药物的溶解度和疗效可以减小粒径，并且在减小粒径的同时又改善其润湿性的效果更好。
此外，证据6还公开了“微小粒径与体液有较大的接触面，可使药物较快地溶解而吸收。为此常用微粉化（1-10微米）原料制成制剂。对于一些难溶性药物，药典规定采用微粉化原料，如规定灰黄霉素粒度5以下的不得少于85％；安体舒通粒度10以下的不得少于90％。”（参见证据6第1081页与第1082页的桥接段）。
专利权人指出，由反证1、证据6可知减小粒度来增加吸收的方法并不适用所有药物，由反证3-1第42页的血药浓度一时间图可知，粒度逐渐减小后，曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）获得了显著的进步，且粒度为20微米和8.4微米的两种制剂的达峰时间（Tmax）明显早于粒度为52微米的制剂，由此认为减小粒度带来了意料不到的技术效果。
合议组认为：首先，如前所述，反证3不能用于证明本专利的技术效果。反证3显示随着粒度减小，AUC和Cmax增加且Tmax提早，这与证据5和反证1中教导的粒子大小与血药浓度和达峰时间的关系一致（参见证据5第243页第4段以及图11-1，反证1第85页第1-2段）。再者，在本领域技术人员知晓化合物A水溶性差（证据4）的情况下，本领域技术人员根据证据5和证据6的教导，有动机改变化合物A的粒度。
因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，相对于证据2与证据4和公知常识（证据3、5和6）的结合，权利要求12和13也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求14所述的药物制剂与证据2公开的Bl药物制剂的区别技术特征为：（1）活性化合物的用量不同；（2）稀释剂的具体种类和用量不同；（3）亲水性粘结剂的具体种类和用量不同。如前所述，本领域技术人员有动机在证据2公开的Bl药物制剂基础上，对各组分及其含量作出常规调整。由此可见，基于证据2、证据4和本领域公知常识的教导，本领域技术人员获得权利要求14所述的技术方案是显而易见的。涉案专利说明书中也未证明该技术方案能产生任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求15引用权利要求13，进一步限定了所述药物制剂还包含5％-40％重量的微晶纤维素。证据2公开的Bl药物制剂中包含微晶纤维素，其含量为42％重量（10mg／500mg）。证据3公开了微晶纤维素的通常用量在15％-45％之间，作为填充剂、崩解剂的用量可为10％-30％（参见证据3第742页和第744页）。因此，权利要求15所限定的微晶纤维素的存在量为本领域的常规选择，并且涉案专利说明书中也未证明选用5％-40％重量的微晶纤维素能产生任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求13不具备创造性的基础上，权利要求15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求16引用权利要求13，进一步限定了所述药物制剂还包含0.1％-5％重量的月桂基硫酸酯钠。 证据2公开的Bl药物制剂中包含吐温80作为润湿剂，其含量为2％重量。月桂基硫酸酯钠是本领域常用的湿润剂，属于本领域常规选择，在其引用的权利要求13不具备创造性的基础上，权利要求16也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求17-19限定了所述的活性化合物的存在量，证据2公开的Bl药物制剂即为用于口服的片剂，并且公开了每片或胶囊的适宜可药用赋形剂或载体中含有0.2-40Omg活性化合物（参见证据2第4页第29行至第5页第14行）。因此，证据2已经给出了单位剂量制剂中包含的活性化合物的量的技术启示。本领域技术人员可以根据需要选用适宜的活性化合物用量，这属于本领域常规选择。涉案专利说明书中也未证明选用权利要求17-19所述的活性化合物的存在量能产生任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求17-19也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求20涉及包含硬壳的胶囊，证据2公开了每片或胶囊的适宜可药用赋形剂或载体中含有0．2-40Omg活性化合物，还提供了胶囊制剂，其中提到将混合物填充到1号硬明胶胶囊中（参见证据2第4页第29行至第5页第14行和第15页）。因此，证据2已经给出了单位剂量制剂中包含的活性化合物的量的技术启示。本领域技术人员可以根据需要选用适宜的活性化合物用量，这属于本领域常规选择。采用硬壳包封呈干燥的能自由流动的颗粒形式的制剂也属于本领域的常用胶囊形式。涉案专利说明书中也未证明权利要求20所述的胶囊能产生任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求20也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于权利要求1-20相对于证据2、证据4和公知常识的结合不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，应予全部无效。对于其他无效理由和证据不再予以评述。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告00811036.0号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
