发明创造名称：伤口修复剂组合物的制备工艺、管子及装置
外观设计名称：
决定号：40433
决定日：2019-05-28
委内编号：4W108381
优先权日：2010-03-11
申请（专利）号：201180021595.3
申请日：2011-03-11
复审请求人：
无效请求人：北京曼森科技有限公司
授权公告日：2016-08-03
审定公告日：
专利权人：安托万·图瑞兹
主审员：肖晶
合议组组长：田甜
参审员：王冬
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：发明相对于最接近现有技术实际解决的技术问题需要基于区别技术特征所能够产生的技术效果进行确定，对于专利权人主张的、但本领域技术人员基于原始申请文件的记载无法确认的技术效果，申请日后补交的实验数据并不能证明本专利在申请日之前已经关注到并证实了所述效果，所述效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的基础。
全文：
本专利的专利号为201180021595.3，优先权日为2010年03月11日，申请日为2011年03月11日，授权公告日为2016年08月03日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种用于制备伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料的方法，该方法包括步骤：
a)将全血采集到包含透明质酸的管子中，
b)将所述的管子离心；并且
d)收集含有所述透明质酸和所述富血小板血浆的上清。
2. 权利要求1的方法，其中所述方法在步骤b)之后和步骤d)之前进一步包括步骤c)：将所述的透明质酸与所述的富血小板血浆再悬浮或者混合。
3. 权利要求1的方法，其中所述方法在步骤d)之后进一步包括步骤e)：将所述透明质酸与所述富血小板血浆进一步混合。
4. 权利要求1的方法，其中在步骤a)中，所述的管子还包含细胞选择胶体和/或抗凝剂。
5. 权利要求2的方法，其中在步骤c)中，通过将所述管子倒置来将所述的透明质酸与所述的富血小板血浆再悬浮或者混合。
6. 权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述的方法还包括以下的步骤：
f)将在步骤c)、d)和/或e)中得到的富血小板血浆与凝血活化剂或者凝血酶血清混合。
7. 权利要求6的方法，其中所述的方法还包括以下的步骤：
g)提供至少一种细胞抽提物。
8. 权利要求7的方法，其中所述的方法还包括以下的步骤：
h)将步骤c)、d)、e)和/或f)中得到的含有透明质酸的血小板浓缩液混合物与g)中得到的细胞抽提物混合。
9. 权利要求7的方法，其中所述的细胞抽提物选自角质形成细胞、骨髓细胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、骨外膜或角膜细胞、黑素细胞、朗汉斯巨细胞、脂肪细胞(fat cell)、肌肉细胞、脐带细胞、间叶干细胞(MSC)、前成脂肪细胞、脂肪细胞(adipocyte)、干细胞、骨膜细胞、牙龈细胞、内皮前体细胞、雪旺氏细胞、韧带细胞、跟腱细胞或胰岛细胞的抽提物。
10. 权利要求9的方法，其中所述的肌肉细胞为成肌细胞或卫星细胞。
11. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述的离心步骤进行到直到红细胞迁移到细胞选择胶体的下方，和/或直到透明质酸迁移到所述的富血小板血浆的上方。
12. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述的离心步骤在1000g到最高2000g之间的力下，进行选自3分钟到最高7分钟的时间。
13. 根据权利要求12的方法，其中所述的离心步骤在1500g下，进行选自3分钟到最高7分钟的时间。
14. 根据权利要求12的方法，其中所述的离心步骤在1500g的力下进行5分钟。
15. 根据权利要求4所述的方法，其中：
所述的细胞选择胶体是触变胶体；和/或
所述的抗凝剂是柠檬酸钠。
16. 根据权利要求6所述的方法，其中：
所述的凝血酶血清是自体的。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中：
所述的全血和/或富血小板血浆是自体的。
18. 根据权利要求7所述的方法，其中：
所述的细胞抽提物是自体的。
19. 根据权利要求15的方法，其中在步骤b)中，所述的抗凝剂是0.10M或者0.109M的柠檬酸钠缓冲液，或者3.5mg/mL的无水柠檬酸钠。
20. 根据权利要求1至5或权利要求11至14中任一项所述的方法得到的包含透明质酸和富血小板血浆的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料。
21. 根据权利要求20的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料，其进一步包括：
凝血活化剂或者凝血酶血清；和/或
至少一种细胞抽提物、细胞组合物、TCP、骨骼替代品、壳聚糖、另外的透明质酸、乳膏、乳膏膜、脂肪细胞、脂肪组织、骨髓浓缩液、润滑素、CD明胶、肉毒杆菌毒素、葡萄糖酸钙和/或干细胞。
22. 根据权利要求21的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料，其中所述的细胞抽提物选自角质形成细胞、骨髓细胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、骨外膜或角膜细胞、黑素细胞、朗汉斯巨细胞、脂肪细胞(fat cell)、肌肉细胞、脐带细胞、间叶干细胞(MSC)、前成脂肪细胞、脂肪细胞(adipocyte)、干细胞、骨膜细胞、牙龈细胞、内皮前体细胞、雪旺氏细胞、韧带细胞、跟腱细胞或胰岛细胞的抽提物。
23. 根据权利要求22的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料，其中所述的肌肉细胞为成肌细胞或卫星细胞。
24. 根据权利要求20所述的伤口修复剂组合物或者组织修复剂组合物，其中所述的组合物包括：
血浆；
浓度为至少300X109个细胞/L的血小板；
浓度为至少7X109个细胞/L的白细胞；
浓度为至少3mg/L的纤维蛋白原；和
透明质酸。
25. 根据权利要求24所述的伤口修复剂组合物或者组织修复剂组合物，其中所述组合物还包括：
凝血活化剂或者凝血酶血清；和/或
至少一种细胞抽提物、细胞组合物、TCP、骨骼替代品、壳聚糖、另外的透明质酸、乳膏、乳膏膜、脂肪细胞、脂肪组织、骨髓浓缩液、润滑素、CD明胶、肉毒杆菌毒素、葡萄糖酸钙和/或干细胞。
26. 根据权利要求24所述的伤口修复剂组合物或者组织修复剂组合物，其中所述的细胞抽提物选自角质形成细胞、骨髓细胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、骨外膜或角膜细胞、黑素细胞、朗汉斯巨细胞、脂肪细胞(fat cell)、肌肉细胞、脐带细胞、间叶干细胞(MSC)、前成脂肪细胞、脂肪细胞(adipocyte)、干细胞、骨膜细胞、牙龈细胞、内皮前体细胞、雪旺氏细胞、韧带细胞、跟腱细胞或胰岛细胞的抽提物。
27. 根据权利要求26所述的伤口修复剂组合物或者组织修复剂组合物，其中所述的肌肉细胞为成肌细胞或卫星细胞。
28. 根据权利要求20到27中任一项所述的伤口修复剂组合物或者组织修复剂组合物，根据权利要求20到23中任一项所述的粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料，其中所述的凝血酶血清、富血小板血浆、细胞组合物、干细胞、脂肪细胞、脂肪组织、骨髓浓缩液和/或细胞抽提物是自体的。
29. 一种用于根据权利要求1到19中任一项所述的方法中的或允许制备根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料的设备，其包括：
透明质酸；
透明质酸和富血小板血浆；或者
透明质酸和全血。
30. 根据权利要求29所述的设备，其中所述的设备为管子。
31. 根据权利要求29所述的设备，其中所述的设备在该设备的底部包括透明质酸。
32. 根据权利要求31所述的设备，其中所述的设备包括1ml到2ml的透明质酸。
33. 根据权利要求29所述的设备，其中所述的设备还包括：
i)至少一种抗凝剂，
ii)至少一种细胞选择胶体，或者
iii)至少一种抗凝剂和至少一种细胞选择胶体。
34. 根据权利要求29所述的设备，其中所述的抗凝剂为柠檬酸钠，和/或所述的细胞选择胶体为触变胶体，
其中所述的设备在所述的设备底部包括透明质酸，随后细胞选择胶体和抗凝剂，和/或
其中所述的设备包括1ml到2ml的透明质酸，2g的细胞选择胶体和1ml的0.109M的柠檬酸钠。
35. 用于制备根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料的试剂盒或者医疗设备。
36. 试剂盒或者医疗设备，其包括根据权利要求29到34中任一项所述的设备。
37. 根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料作为化妆品、基质、细胞培养基、或者输送介质的用途。
38. 根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料在制备用于移植细胞的介质中的用途。
39. 根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料在制备用于治疗、伤口护理、牙医、矫形术、运动医学、外科手术、美容、中胚层疗法和/或眼科的材料中的用途。
40. 根据权利要求29到34中任一项所述的设备在制备用于治疗、伤口护理、牙医、矫形术、运动医学、外科手术、美容、中胚层疗法和/或眼科的试剂盒或者医疗设备中的用途。”
请求人于2019年01月15日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是相对于证据1至6中两项或多项以及公知常识的组合，权利要求1-40不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求1-40全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为WO2008023026A2的国际专利申请公开文本，公开日为2008年02月28日，复印件及部分中文译文；
证据2：公开号为US20090035382A1的美国发明专利申请公开文本，公开日为2009年02月05日，复印件及部分中文译文；
证据3：公开号为US20040151709A1的美国发明专利申请公开文本，公开日为2004年08月05日，复印件及部分中文译文；
证据4：公开号为CN101659939A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2010年03月03日，复印件及部分中文译文；
证据5：《实用医学检验学》，朱忠勇主编，人民军医出版社，1992年11月第1版第1次印刷，复印件；
证据6：“血清分离胶的理论基础及应用”，王永安等，《上海医学检验杂志》，1995年，第10卷，第4期，复印件；
证据7：“外源性透明质酸对皮肤创面愈合作用的研究”，何帧平，博士学位论文，2006年11月。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月25日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2019年01月30日提交了补充意见，其理由是相对于证据1至7中两项或多项以及公知常识的组合，权利要求1-40不具备专利法第22条第3款规定的创造性，即在2019年01月15日的意见基础上在证据组合方式中进一步增加了证据7的相关组合。
国家知识产权局本案合议组于2019年03月20日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年04 月22 日举行口头审理。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年04月02日提交了意见陈述书和反证，没有修改权利要求书，专利权人认为：权利要求1-40符合专利法第22条第3款的规定，所提交的反证如下：
反证1：公开号为WO2013061309A2的国际专利申请公开文本，公开日为2013年05月02日，复印件及部分中文译文；
反证2：会议报告“Cellular Matrix PRP-HA in the treatment of lower limbs ulcers”，公开时间为2014年09月23日，复印件及部分中文译文；
合议组于2019年04月12日发出转送文件通知书，将专利权人于2019年04月02日提交的意见陈述书和反证转给请求人，要求其在口头审理时答复。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，明确以下事项：
1.关于证据，专利权人对于证据1-4的真实性、公开时间无异议。
请求人当庭出示了证据5和证据6的原件，专利权人对证据5和证据6的真实性无异议。
请求人当庭出示了证据7的部分内容，专利权人因此不认可证据7的真实性。
专利权人对证据3中将PDGF译为“富血小板的生长因子”有异议，认为应当译为“血小板衍生生长因子”，请求人认可专利权人的翻译。
2、关于反证，请求人不认可反证1和反证2的真实性，对二者的中文译文未予核实。
专利权人认为反证1为专利文献，反证2没有原件。
关于反证1和反证2的译文，由于请求人并未指出何处存在问题，合议组告知双方当事人口头审理调查以专利权人提交的译文为准。
3、关于证据组合，合议组当庭告知双方当事人虽然请求人在2019年01月30日提交的补充意见中增加了涉及证据7的组合，但是并没有结合证据7具体内容说明无效宣告请求的具体理由，合议组对其不予考虑。
请求人当庭明确证据1为最接近的现有技术；放弃用于评价权利要求20、29创造性的证据1、2、3和公知常识的组合，放弃用于评价权利要求28创造性的证据1、2、4和公知常识的组合；坚持的证据组合方式如下：
① 相对于证据1、2和公知常识的组合，权利要求1-3、5、6、11-14、16、17、20、24、25、28-32、36-40不具备创造性；
②相对于证据1、2、4和公知常识的组合, 权利要求1-6、11-14、16、17、20、24、25、29-32、36-40不具备创造性；
③相对于证据1、2、3和公知常识的组合，权利要求7-10、18、21-28,30-40不具备创造性；
④相对于证据1-4和公知常识的组合，权利要求1-40不具备创造性；
⑤相对于证据1、2、4、5和公知常识的组合，权利要求4、6、16不具备创造性；
⑥相对于证据1-5和公知常识的组合，权利要求4、6-10、15、16、18-40不具备创造性；
⑦相对于证据1、2、4、5、6和公知常识的组合，或证据1-6和公知常识的组合，权利要求4、15、33、34不具备创造性。
4、专利权人明确权利要求7-10、21-23、25-27中的“细胞抽提物”为完整细胞。
专利权人于2019年04月26日提交了口审代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
本无效宣告请求审查决定以本专利授权公告的文本为基础作出。
（二）证据认定
证据1-4为专利文献，专利权人对其真实性、公开时间无异议。经核实，合议组对上述证据的真实性予以确认，证据1-4的公开日均在本专利优先权日之前，其中所公开的内容可以作为本专利的现有技术，评价本专利是否符合专利法第22条第3款的规定。
关于反证1，其为专利公开文献，在无证据证明其真实性存疑的情况下，合议组经核实确认其真实性；尽管其公开于本申请优先权日之后，但由于专利权人利用该反证意在证明本专利的方案与最接近现有技术证据1的方案相比具有更好的效果，属于为证明创造性提供的对比证据，因而并不必需属于现有技术。关于反证2，其为会议报告，由于专利权人并未提交该证据的原件，也未提交其他能够佐证其真实性的相关证据，因此合议组对反证2的真实性不予认可。
（三）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
发明相对于最接近现有技术实际解决的技术问题需要基于区别技术特征所能够产生的技术效果进行确定，对于专利权人主张的、但本领域技术人员基于原始申请文件的记载无法确认的技术效果，申请日后补交的实验数据并不能证明本专利在申请日之前已经关注到并证实了所述效果，所述效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的基础。
1.权利要求1请求保护一种用于制备伤口修复组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支持或者填充材料的方法。证据1公开了用于体内治疗和恢复的制剂，制备方法包括在分离管内收集8.5至10 ml的人血样，然后将混合物以约3800rpm离心约3.5分钟，然后收集富含血小板的血浆。并公开了制备所得的血小板浓缩物用于外科修复手术中（参见中文译文第3页示例1）。
对于权利要求1中制备伤口修复组合物、组织修复剂组合物的方法的技术方案，其与证据1相比，两者都涉及伤口和组织修复领域，都是收集血液、离心、获得富含血小板的血浆，两者的区别在于，权利要求1在采集血液前在管子中加入透明质酸（HA），收集的是含有透明质酸和富血小板血浆的上清。确定权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题需要考察所述区别技术特征能够产生何种技术效果。
对于技术效果，本专利说明书实施例1-14记载了自体血小板浓缩液的制备，与自体凝血酶富化血清混合后的治疗应用，以及与多种自体细胞组合制剂的制备。说明书中并未记载任何效果数据以证实事前在管子中加入HA所制备获得的含有HA和富血小板血浆的组合物给所述应用带来何种效果。专利权人主张本发明记载了下述有益效果：可以立即使用（参见说明书第162段），经济、简便、快速（参见说明书第163段）。与其他已知产品相比具有更高的机械强度（参见说明书第0375段）。将富化富血小板血浆混合时，HA因血浆和细胞膨胀而本身扩大（说明书第0161段）。细胞和组织可以就地使用，同时保存其完整性，特别是生长因子分泌能力和活力（参见说明书第0011段）。富化制剂中浓缩血小板产量高，而其中红细胞含量低；血小板保持了在几天（或凝血细胞30天寿命）内释放组织再生需要的主要生长因子（PDGF、TGF-β、IGF、VEGF和EGF）的能力；使用所述改良伤口修复和组织再生材料能够缩短愈合时间，最后留下的伤疤能够具有更佳的美容效果（参见说明书第0494段，第0400段）。专利权人提交反证1和2以证明上述效果：反证1实施例3表18中RegenBCT-HA PRP（即通过结合PRP和HA制剂的RegenBCT-HA管制备获得的PRP HA组合物）在t=0时具有较少的血小板，但4小时后数量增加，表明血小板被捕获在HA中，HA充当血小板抵御外部应力的防护屏，使血小板保留最大水平的完整性和功能性；实施例4图19-21显示第0天在PRP HA的组合中观察到比单独PRP更强的生长因子早期释放，这种早期生长因子释放增强了伤口愈合并迅速减轻疼痛。反证2表明在下肢溃疡的治疗中，与采用传统技术先制备富血小板血浆（PRP）再与HA混合制备得到的传统PRP HA辅料相比，本发明方法制备的PRP HA的组合显著缩短了愈合时间。
对于上述主张，合议组认为：关于使用的便捷性，证据1方法制备所得的PRP也能够立即用于组织修复，其方法同样具备简单快速的特点，并无证据表明HA加入使得所述产品相对于证据1而言更为便捷。
关于血小板和红细胞的含量，证据1公开了其方法获得的血小板浓缩物呈现可重复的血小板浓度（300×109细胞/L）、白细胞（至少7.0×109细胞/L）、纤维蛋白原（至少3mg/L）和红细胞（小于0.6×1012细胞/L），血小板产率达90-99%（参见证据1中文译文第3页示例1），本专利说明书中记载的血小板浓缩物中各成分的含量组成与证据1的记载完全相同（参见本专利说明书第0181至0187段）。而对于血小板产率本专利并未记载，即使结合反证1关于RegenBCT-HA PRP（在T=0和T=4时血小板回收率分别为59.43±14.78%和71.70±15.14%）和RegenBCT PRP（即采用不包含HA的真空管离心制备的PRP，在t=0和t=4时血小板回收率分别为84.80±9.87%和91.78±16.25%）的记载（参见反证1表20），也只能看出HA PRP的组合物相比PRP而言血小板回收率反而更低，无法证明本发明的方法获得了相对证据1更高的血小板含量和更低的红细胞含量。
关于细胞因子的分泌能力和几天内的稳定释放，细胞因子的分泌是血小板自身具备的能力（参见本申请说明书第0002和0007段），证据1和本专利的PRP均能够分泌细胞因子，并且证据1记载了室温下存储时来自血小板浓缩物的生长因子（PDGF、TGF-β、IGF、VEGF）的水平至少72小时的时间内明显是稳定的（参见证据1中文译文第3页示例1），并未有证据表明本专利在细胞因子分泌和释放稳定性上具有优于证据1的效果。
关于HA对血小板的应力防护屏作用、细胞因子更强的早期释放，本专利既未明确记载也未予以证实，关于更好的机械强度和更快的伤口愈合能力，本专利说明书虽有记载但未给出实验数据予以证实，这些均属于本领域技术人员基于原始申请文件的记载无法确认的技术效果，公开在后的反证1中实施例3和4所记载的内容不能证明本专利在优先权日之前已经关注到并证实了所述效果，专利权人主张的所述效果不能作为确定发明实际解决的技术问题和评价创造性高低的事实基础。即使考虑反证1表18和表19中关于RegenBCT-HA PRP在T=4时比T=0时具有增加的血小板浓度，其在T=4时浓度也仅增加至与RegenBCT PRP相当的水平，也无法证明HA的应力防护作用使得HA PRP相对于PRP而言在血小板的浓缩及其功能性和完整性方面有何更好的效果。
关于愈合效果，即使对反证2加以考虑，由于其中证明的是PRP-HA注射相对于PRP-HA敷料而言，其属于治疗方法上的差异带来的效果差异（参见反证2译文第3页），并不能证明PRP HA组合物相对于PRP而言具有更快的伤口愈合能力。
综上，基于申请文件的记载和现有证据，无法确认HA PRP的组合物具有比PRP更好的技术效果，因而基于所述区别特征，结合以上效果分析，权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供活性效果类似的另一种含有HA和PRP的组合物的制备方法。对于所述区别特征，证据4公开了用于血液中单核细胞分离的方法，步骤依次为a将单核细胞分离试剂设置于容器中，所述单核细胞分离试剂包括分离液、分离胶、细胞保养液，加入的顺序依次为分离液、分离胶、细胞保养液。b采集血液入容器内，使血液与细胞保养液混合均匀；c离心，容器内的溶液形成不同层次的区带；d吸出单核细胞层。所述容器为试管（参见证据4说明书第2页）。可见证据4教导了可将需要与血液混合的制剂事先置于试管中再离心获得所需血液组分。
此外，证据2公开了一种用于美容或其他目的的皮肤治疗方法，所述方法包括外部应用包含至少一种血液衍生物质的化合物在皮肤下的渗透，所述血液衍生物质优选为血浆和/或血浆上清液，所述血浆优选为富血小板的血浆（PRP）；还提供了一种包含至少一种血液衍生物质和透明质酸（HA）和/或至少一种HA衍生化物的化合物，所述化合物具有对上述应用特别有利的性质，因为其结合了所述血液衍生物质本身的性质和所述HA的性质，其通过两个组分的组合实现了新的效果。（参见证据2说明书第0010-0011段）。可见，证据2教导了HA可与PRP组合用于美容、皮肤治疗等领域并提供基于HA本身性质的新性能。基于该教导并结合证据4给出的可在采血前在管子中预先加入制剂的相关启示，本领域技术人员有动机在采血前在管子中加入HA从而制备包含HA和PRP的组合物，并能够预期其具备HA和PRP两种组分的性能。因此在证据1、2和4的基础上获得权利要求的1上述技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的。其效果是本领域技术人员能够预见的。因此所述方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于权利要求1中制备粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料的方法的技术方案，其与证据1的区别为，事先在管子中加入HA、收集含有HA和PRP的组合物，用于制备粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料。
证据3公开了使用含有血小板浓缩物和补充剂的携带细胞的生物植入物创造、再生和修复组织的组合物和方法，并具体公开了可以用作来自先前建立的细胞培养物的细胞的支持物，或用作生物植入物、生物胶和/或填充材料的成分（参见证据3发明名称、说明书第0003段）。可见，证据3给出了富含血小板的浓缩物即PRP能够与其他物质混合用作生物胶、机械支撑或填充材料的技术教导，而粘胶也是基于所述教导容易想到的常规用途，并且本专利并未证实PRP与HA的组合用于所述用途取得了任何预料不到的技术效果，因此在证据1至4公开的技术方案的基础上，得到权利要求1所限定“粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料”的相关方案也是显而易见的，所述技术方案也不具备创造性。
2.权利要求2和3进一步限定将血小板和透明质酸混匀的步骤，将组合物充分混合均匀是本领域制备组合物的常规操作。因此，在证据1至4的基础上得到权利要求2和3的技术方案是显而易见的，权利要求2和3不具备创造性。
3.权利要求4限定步骤a）中管子还包含细胞选择胶体和/或抗凝剂，权利要求15进一步限定了细胞选择胶体是触变胶体，抗凝剂是柠檬酸钠。权利要求19进一步限定了抗凝剂的量或浓度。证据3已经公开了在制备血小板浓缩物中使用含有10%柠檬酸三钠的5毫升管作为抗凝剂（参见证据3中文译文0021-0023段），因此本领域技术人员在制备含有血小板浓缩液产品时容易想到采用抗凝剂柠檬酸三钠，而抗凝剂的使用量和浓度是本领域技术人员可以根据需要确定的。同时，证据4公开了事先在容器中加入分离胶，分离胶将红细胞和血液中其他成分有效分隔开，防止溶血（参见证据4说明书第2页），根据本领域的公知常识，证据4中的分离胶即为权利要求4中的细胞选择胶体，并且专利权人在口头审理中认可分离胶即为触变胶体，其属于细胞选择胶体的下位概念。本领域技术人员在上述教导下，在容器中事先加入细胞选择胶体和/或抗凝剂是容易想到的，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4、15和19也不具备创造性。
5.权利要求5进一步限定“将所述管子倒置来将所述的透明质酸与所述的富血小板血浆再悬浮或者混合”，通过管子倒置将不同组分再悬浮或者混合是本领域制备组合物的常规操作，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备创造性。
6.权利要求6进一步限定“将得到的富血小板血浆与凝血活化剂或者凝血酶血清混合”。权利要求16进一步限定凝血酶血清是自体的。证据1公开了“自体血小板浓缩物通常与常规凝血活化剂如凝血酶活化剂混合”，“与凝血酶血清（比如，自体）组合”（参见证据1中文译文第3页示例1），在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6和16也不具备创造性。
7.权利要求7和8进一步限定与细胞抽提物混合的步骤，权利要求9和10限定了细胞种类，权利要求18进一步限定了细胞抽提物是自体的。根据本专利说明书的记载和专利权人的当庭自认，上述权利要求中的“细胞抽提物”指的是完整细胞（参见本专利说明书第0456-0459段），证据3公开了含有血小板浓缩物和补充剂的携带细胞的生物植入物，细胞培养从自体或异源细胞进行，它们包括软骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞和来自皮脂-皮脂腺单位的细胞、胚胎细胞、脂肪细胞、黑素细胞、干细胞（参见证据3中文译文第0008段、0037-0046段）。可见，证据3给出了将部分种类的细胞培养物与血小板浓缩物进行混合的技术启示，对于证据3中没有公开的细胞种类，本领域技术人员可以根据需要确定培养细胞的种类，根据本专利说明书的记载，权利要求9和10限定的细胞种类并没有带来预料不到的技术效果，因此在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求7-10、18也不具备创造性。
8.权利要求11进一步限定离心步骤使红细胞迁移到选择胶体的下方和/或直到透明质酸迁移到所述的富血小板血浆的上方。通过离心使红细胞、选择胶体、透明质酸和富血小板血浆分层，是本领域技术人员的常用技术，并且证据4中也公开了分离胶用于将红细胞和血液中的其他成分有效分隔开，通过离心可实现血液成分的分层分布（参见证据4说明书第2页），因此在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求11也不具备创造性。
9.权利要求12至14进一步限定了离心步骤的参数，证据1公开了“以约3800rpm离心约3.5分钟”（参见证据1中文译文第3页示例1），证据4公开了“所受离心力大小为RCF800g-1200g，所述离心时间为8-12分钟”（参见证据4说明书第2页第11、12行），与权利要求12-14限定的参数非常接近，离心是本技术领域常用技术手段，其参数是可以根据需要调整的，本专利没有记载所限定的离心参数带来了预料不到的技术效果，因此，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求12至14也不具备创造性。
10.权利要求17进一步限定全血和/或富血小板血浆是自体的，证据1公开了制备自体血小板浓缩物（参见证据1中文译文第3页示例1），因此在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求17也不具备创造性。
11.权利要求20请求保护根据权利要求1至5或权利要求11至14中任一所述方法得到的包含透明质酸和富血小板血浆的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支持或者填充材料。如前所述，由于权利要求1-5、11-14所述制备方法均不具备创造性，基于类似的理由，由所述方法得到的包含HA和PRP的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支持或者填充材料也是显而易见的，因此权利要求20也不具备创造性。
12.权利要求21进一步限定组合物还包括“凝血活化剂或者凝血酶血清；和/或至少一种细胞抽提物、细胞组合物、TCP……”。如前所述，证据1公开了凝血活化剂和凝血酶血清，证据3公开了多种细胞种类，证据3还公开了在血小板浓缩物中加入1至2毫升葡萄糖酸钙（参见证据3中文译文第0037段），而其他未公开的添加成分是本领域技术人员可以根据需要选择的，本专利也没有记载这些添加成分带来了何种效果，因此在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求21也不具备创造性。
13.权利要求22和23进一步限定了细胞种类，基于针对权利要求9和10的类似理由，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求22和23也不具备创造性。
14.权利要求24限定了组合物的组成，证据1公开了一种富含血小板的血浆组合物的组成（参见证据1中文译文第3页示例1），其组分和含量与权利要求24中的限定相同，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求24也不具备创造性。
15.权利要求25进一步限定组合物还包括“凝血活化剂或者凝血酶血清；和/或至少一种细胞抽提物、细胞组合物、TCP……”，权利要求26和27进一步限定了细胞种类。基于与评述权利要求21-23附加特征类似的理由，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求25-27也不具备创造性。
16.权利要求28进一步限定了所述成分是自体的，证据1公开了“自体血小板浓缩物通常与常规凝血活化剂如凝血酶活化剂混合”，“与凝血酶血清（比如，自体）组合”（参见证据1中文译文第3页示例1），证据3公开了所述细胞是自体的（参见证据3中文译文第0008段），在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求28也不具备创造性。
17.权利要求29请求保护一种用于根据权利要求1到19中任一项所述的方法中的或允许制备根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支撑或者填充材料的设备。由于权利要求1-19所述的方法以及权利要求20-28所述的产品均不具备创造性，基于与前述类似的理由，权利要求29请求保护的适合所述方法和允许制备所述产品的设备对本领域技术人员而言也是显而易见的，因此权利要求29也不具备创造性。
18.权利要求30进一步限定设备为管子，证据4已经公开了管子（参见同前），因此在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求30也不具备创造性。
19.权利要求31进一步限定了设备的底部包括透明质酸，如前所述，基于现有技术的教导在管子中事先添加透明质酸是显而易见的，而其处于设备底部是本领域的常规选择，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求31也不具备创造性。
20.权利要求32进一步限定了透明质酸的体积为1ml到2ml, 根据管子容量和加入管子中的血浆体积，确定适宜的添加剂的体积，是本领域技术根据实际需要可以确定的，本专利也没有记载该体积范围带来了预料不到的技术效果，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求32也不具备创造性。
21.权利要求33进一步限定还包括抗凝剂和/或细胞选择胶体，权利要求34进一步限定了抗凝剂和细胞选择胶体的种类，以及透明质酸的体积、细胞选择胶体和柠檬酸的量。如前所述，证据3已经公开了使用柠檬酸三钠作为抗凝剂，证据4公开了事先在容器中加入分离胶（即触变胶体）。本领域技术人员在现有技术的教导下，容易想到在容器中事先加入细胞选择胶体和/或抗凝剂，并且根据管子容量和加入管子中的血浆体积，确定适宜的添加剂的量，是本领域技术根据实际需要可以确定的，本专利也没有记载该体积范围带来了预料不到的技术效果，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求33-34也不具备创造性。
22.权利要求35请求保护用于制备权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支持或者填充材料的试剂盒或者医疗设备，权利要求36请求保护试剂盒或者医疗设备，包括根据权利要求29到34中任一项所述的设备。将组合物制备成试剂盒或医疗设备是本领域技术人员的常规技术手段，本专利也没有记载制备成试剂盒或医疗设备有何预料不到的技术效果，在引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求35和36也不具备创造性。
23.权利要求37至39请求保护根据权利要求20到28中任一项所述的伤口修复剂组合物、组织修复剂组合物、粘胶、生物胶、机械支持或者填充材料作为化妆品、基质、细胞培养基、或者输送介质的用途，在制备用于移植细胞的介质中的用途，在制备用于治疗、伤口护理、牙医、矫形术、运动医学、外科手术、美容、中胚层疗法和/或眼科的材料中的用途。权利要求40请求保护根据权利要求29到34中任一项所述的设备在制备用于治疗、伤口护理、牙医、矫形术、运动医学、外壳手术、美容、中胚层疗法和/或眼科的试剂盒或者医疗设备中的用途。证据1已经公开了血小板浓缩物可用于修复手术和治疗（参见证据1中文译文第3页示例1）。证据2公开了用于治疗关节疾病或关节疼痛或用于皮肤治疗，用于美容或其他目的（参见证据2中文译文0008-0011段），还公开了包含至少一种血液衍生物质（自体或同源的）和HA和/或至少一种HA衍生化合物的化合物，其中HA是用于整形外科、创伤学、美容医学、耳鼻喉科和眼科学以及其他医学领域的物质（参见证据2中文译文0027段）。证据3公开了含有血小板浓缩物和补充剂的携带细胞的生物植入物，其中血小板与其中包含的纤维蛋白原一起可用作来自先前建立的细胞培养物的细胞的支持物（相当于权利要求37中的“基质”和权利要求38中的“移植细胞的介质”），富含血小板的生长因子的血清可用作细胞培养基的添加剂（参见证据3中文译文第0003、0037段）。可见，权利要求37-40中除作为输送介质、牙医、中胚层疗法的用途未被公开外，其他用途均已被证据1-3公开，本领域技术人员有动机将权利要求20-28中的产品和权利要求29-34中的设备用于相应的用途。而在证据1-3公开的用途基础上，进一步将其用作输送介质、牙医和中胚层疗法也是本领域技术人员基于所述产品的功能性质能够做出的常规选择，并且说明书并未记载所述用途产生何种预料不到的技术效果。因此在权利要求20-34不具备创造性的基础上，权利要求37至40也不具备创造性。
综上，鉴于本专利权利要求1-40均不具备专利法第22条第3款规定的创造性，应予以全部无效，本无效宣告请求审查决定不再对请求人提出的其他证据组合方式予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201180021595.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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