发明创造名称：核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
外观设计名称：
决定号：40981
决定日：2019-07-08
委内编号：4W108260
优先权日：2000-07-21
申请（专利）号：01813161.1
申请日：2001-07-20
复审请求人：
无效请求人：福建广生堂药业股份有限公司
授权公告日：2006-12-27
审定公告日：
专利权人：吉利德科学公司
主审员：胡杨
合议组组长：何炜
参审员：王轶
国际分类号：C07F9/6561
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示；如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求的技术方案具备创造性。
全文：
本无效宣告请求涉及国家知识产权局于2006年12月27日公告授予的、名称为“核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法”的第01813161.1号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年07月20日，优先权日为2000年07月21日，专利权人为吉利德科学公司（由吉里德科学公司变更而来）。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 具有结构（Ia）的核苷酸类似物化合物
其盐、互变异构体或游离碱，其富集在下面结构（Ib）的非对映异构体，
其中，
R5是甲基或氢；
R6a和R6b独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，它们各自可任选地被1-3个选自烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基、羟基、氧代、卤素、氨基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、硝基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、烷酰基、烷酰基烷基、羧基或烷酰基氨基的取代基取代；
R7是任一天然或可药用氨基酸的侧链，并且，条件是当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；
R11是氨基、烷基氨基、氧基或二烷基氨基；和
R12是氨基或H。
2. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约80重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
3. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约95重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
4. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其基本上不含下式结构（Ic）的非对映异构体：
。
5．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为甲基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
6．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为甲基，R7为苄基，R11为氨基，和R12为氢。
7．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为氢，R11为氨基，和R12为氢。
8．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为异丙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
9．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为乙基，R11为氨基，和R12为氢。
10．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
11．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。
12．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐。
13．一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱及可药用赋形剂。
14．权利要求13的组合物，其中赋形剂为凝胶。
15．权利要求13的组合物，其适合局部给药。
16．权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防或治疗肿瘤或病毒疾病的药物的用途。
17．权利要求16的用途，其中病毒疾病为HIV感染。
18．权利要求16的用途，其中病毒疾病为嗜肝脱氧核糖核酸病毒感染。”
2018年04月18日，正大天晴药业集团股份有限公司向国家知识产权局提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-18全部无效。经审理，国家知识产权局于2018年11月09日发出第37633号无效宣告请求审查决定书，决定在专利权人于2018年06月25日提交的权利要求第1-7项的基础上，继续维持本专利的专利权有效，其中维持有效的权利要求书如下：
“1. 具有结构（Ia）的核苷酸类似物化合物
其盐、互变异构体或游离碱，其富集在下面结构（Ib）的非对映异构体，
其基本上不含下式结构（Ic）的非对映异构体：
其中，R5为甲基，R6a为苯基，R6b为异丙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
2. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约80重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
3. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约95重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
4. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱及可药用赋形剂。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于预防或治疗病毒疾病的药物的用途。
7. 权利要求6的用途，其中病毒疾病为HIV感染。”
福建广生堂药业股份有限公司（下称请求人）于2018年12月19日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是授权公告的权利要求1-18不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：中国专利文献CN1244200A，公开日为2000年02月09日；
证据2：PCT专利文献WO95/07920A1，公开日为1995年03月23日，及其部分中文译文；
证据3：Robert J.Jones等，“Minireview：nucleotide prodrugs”，Antiviral Research，第27卷，1995年，第1-17页，复印件及其中文译文；
证据4：PCT专利文献WO96/29336A1，公开日为1996年09月26日，及其部分中文译文；
证据5：Zucai Suo等，“Selective Inhibition of HIV-1 Reverse Transcriptase by an Antiviral Inhibitor，(R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine”，The Journal of Biological Chemistry，第273卷，第42期，1998年10月16日，第27250-27258页，复印件及其部分中文译文；
证据6：Didier Saboulard等，“Characterization of the Activation Pathway of Phosphoramidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine”，Molecular Pharmacology，第56卷，第693-704页，1999年，复印件及其部分中文译文。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月15日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年02月28日提交了意见陈述书和权利要求书的修改替换页，其修改文本与在先维持有效的权利要求书内容一致。
专利权人还同时提交了证据2、证据3和证据6的译文更正页以及如下反证：
反证1：Adrian S.Ray等，“Tenofovir alafenamide：A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus”，Antiviral Research，第125卷，2016年，第63-70页，复印件及其部分中文译文；
反证2：Summary of Product Characteristics（SmPC） for Genvoya?，复印件及其部分中文译文；
反证3：Gabriel Birkus等，“Activation of 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(Isopropoxycarbonyl) ethyl]amino]phenoxyphosphinyl]-methoxy]propyl]adenine(GS-7340)and Other Tenofovir Phosphono- amidate Prodrugs by Human Proteases”，Molecular Pharmacology，第74卷第1期，第92-100页，2008年，复印件及其部分中文译文；
反证4：E.De Clercq编，“Orally Bioavailable Acyclic Nucleoside Phosphonate Prodrugs：Adefovir Dipivoxil and Bis(POC)PMPA”，Advances in Antiviral Drug Design，第3卷，第69-90页，1999年，复印件及其部分中文译文；
反证5：William A.Lee等，“Selective Intracellular Activation of a Novel Prodrug of the Human
Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir Leads to Preferential Distribution and Accumulation in Lmphatic Tissue”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，第49卷第5期，第1898-1906页，2005年，复印件及其部分中文译文；
反证6：J.Balzarini等，“Differential Antiherpesvirus and Antiretrovirus Effects of the (S) and (R) Enantiomers of Acyclic Nucleoside Phosphonates：Potent and Selective In Vitro and In Vivo Antiretrovirus Activities of (R)-9-(2-Phosphonomethoxypropyl)-2,6-Diaminopurine，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，第37卷第2期，第332-338页，1993年02月，复印件及其部分中文译文；
反证7：Christopher McGuigan等，“Synthesis and Antiviral Activity of Acyclovir-5?-(Phenyl Methoxy Alaninyl)Phosphate as a Possible Membrane-Soluble Nucleotide Prodrug”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第10卷，2000年，第645-647页，复印件及其部分中文译文；
反证8：Carston R.Wagner等，“Pronucleotides：Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides”，Med Res Rev，第20卷第6期，第417-451页，2000年10月23日，复印件及其部分中文译文；
反证9：Didier Saboulard等，“Characterization of the Activation Pathway of Phosphoramidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine”，Molecular Pharmacology，第56卷，第693-704页，1999年，复印件及其部分中文译文；
反证10：Sally Freeman等，“Prodrug Design for Phosphates and Phosphonates”，Progress in Medicinal Chemistry，第34卷，第3章，第112-147页，1997年，复印件及其部分中文译文；
反证11：Jubrail Rabil等，“Reactivity and Mechanism of Hydrolysis of Phosphonamides”，J．Am．Chem，Soc．，第103卷，第1723-1734页，1981年，复印件及其部分中文译文。
专利权人认为请求人的无效理由均不成立。
2019年03月18日，国家知识产权局本案合议组向请求人发出转送文件通知书，将专利权人2019年02月28日提交的所有文件的副本转送给请求人。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月07日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年06月06日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人就无效宣告的事实、理由和证据分别发表意见，合议组记录了如下事实：
（1）请求人当庭出示了证据3文献复制证明并放弃证据5-6。专利权人认可证据1-2和4的真实性，认为证据3的文献复制证明由国家知识产权局检索中心提供，该机构不是文献保藏机构，因此，不认可证据3的真实性和公开性。
专利权人当庭出示了反证1和3-11的文献复制证明以及反证2的公证书，请求人认可反证1-11的真实性，但认为只有反证4、6-7、9和10-11是现有技术，其它反证的公开日不在本专利申请日之前不属于现有技术。
（2）请求人对于权利要求书的修改没有异议，并认可专利权人对于证据2-3的译文更正。
（3）专利权人不认可使用证据3摘要部分以外的内容。请求人认可原请求书中仅使用证据3的摘要部分，但认为摘要是总括，其它都是公知常识。
（4）请求人当庭确认其使用的证据结合方式为证据1结合证据2或进一步结合证据3、证据1结合证据4或进一步结合证据3，其中证据3用于证明公知常识。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
专利权人于2019年02月28日提交了权利要求修改替换页(共7项)其与在先维持有效的权利要求书内容一致。请求人对该修改文本没有异议。经合议组审查，该修改文本符合专利法、专利法实施细则以及《专利审查指南》的相关规定。因此，本无效宣告请求审查决定所针对的文本是：专利权人于2019年02月28日提交的权利要求第1-7项，授权公告文本的说明书及说明书摘要。
2.证据认定
证据1是中国专利文献，证据2和4是外国专利文献，专利权人认可上述证据的真实性，经审查，合议组亦认可上述证据的真实性，其公开时间均早于本专利的优先权日，可以作为本专利的现有技术使用。
证据3是外文期刊，专利权人认为出具该证据文献复制证明的国家知识产权局专利检索中心不能确定该证据的真实性，因此不认可该证据的真实性，但未提供其不真实的具体线索或依据。合议组认为，国家知识产权局专利检索咨询中心是国内科技及知识产权领域提供文献信息检索分析等服务的权威机构，该证据可以从ELSEVIER数据库网站上检索到，且该网站的公开内容与请求人提交的证据3内容一致，因此合议组对证据3的真实性予以认可，另该证据的公开时间为1995年，早于本专利的优先权日，可以作为本专利的现有技术使用。
3.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示；如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求的技术方案具备创造性。
3.1关于证据1结合证据2或进一步结合证据3
请求人认为，证据1公开的化合物替诺福韦二吡呋酯（下称TD）是本专利最接近的现有技术，权利要求1与证据1两者母核完全相同，区别仅在于磷酸酯的酯基部分不同。且请求人认为证据1公开了TD的活性与本专利化合物的用途相同都是淋巴细胞富集抗HIV的药物，本专利记载的体外活性例如表1中TDF的数据与证据1公开的数据不一致，不能证明本专利化合物相对于TDF效果更优，本专利使用的对比化合物为TDF不是证据1的TD，本专利的实验数据不能代表本专利与证据1的比较结果。证据2公开的化合物38.2.3.1中当R4为异丙基时，即为本专利化合物TAF，且证据2公开的用途与本专利也相同，证据3教导了本领域技术人可以根据临床用数据和药物化合物的本身结构进行改进以提供药效更高和毒性更低的新化合物，因此，权利要求1不具备创造性，进而权利要求2-7也不具备创造性。
专利权人认为，权利要求1的化合物与证据1公开的TD的区别还在于磷酸酯中磷原子的构型不同，磷原子上的取代基也不同。本专利化合物相对于证据1的TD相比具有改善的抗HIV效力、在淋巴组织中与血浆相比富集的改善的口服生物利用度的优点，因此本专利具备创造性。
经查，证据1公开一种经PMPA制备双(POC)PMP富马酸盐的制备方法（参见实施例1），其中PMPA结构式为，双(POC)PMP富马酸盐结构式为（参见证据1实施例1），本发明的化合物可用于治疗或预防人或动物的一种或多种病毒感染，包括由DNA病毒、RNA病毒、疱疹病毒（CMV、HSV1、HSV2、VZV等）、逆转录病毒、肝DNA病毒（例如HBV）、乳头瘤病毒、汉滩病毒、腺病毒和HIV引起的感染。其它可以用本发明的化合物治疗的感染包括MSV、RSV、SIV、FIV、MuLV和其它逆转录病毒引起的啮齿类和其它动物的感染。现有技术描述了核苷酸类似物的抗病毒特性，其母体药物化合物与本发明的化合物享有共同的药物特性。母体药物的剂量、病毒靶标和为了最好地进攻感染位点而选择的合适的给药途径是本领域中熟知的。合适剂量的确定是临床医生容易做的事情，要考虑本发明化合物的分子量，而且当口服时，要考虑在动物中的生物利用度或者在人类的临床试验中进行推断。本发明的化合物用于人类抗病毒治疗时，其口服剂量将在大约0.5-60mg/Kg/天的范围，通常在大约1-30mg/Kg/天的范围，典型地在大约1.5-10mg/Kg/天的范围（参见证据1第37页第2段）。实施例16公开了PMPA和PMPA碳酸酯在组织培养中的抗病毒活性，分析PMPA（9[(R)-2-（膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤和PMPA碳酸酯以测定其抗HIV-1的活性，其中PMPA碳酸酯的结构如下：
。
在MT-2细胞中测定碳酸酯5a、5c-5g对HIV-1（IIIB）的抗病毒活性和IC50（达到50％抑制时的浓度）、CC50（杀灭50％细胞时的浓度）和SI（选择性指数CC50 /IC50）（表2）。其中化合物2为PMPA：
（参见证据1实施例16）。
证据1实施例16公开的化合物5f即为TD，本专利权利要求1的化合物与TD的区别在于，（1）本专利与证据1磷原子上的两个取代基不同，本专利磷原子上的两个取代基分别为苯氧基和取代的氨基，证据1磷原子上的两个取代基均为，（2）证据1没有公开磷原子上述两个取代基的具体立体结构。
根据本专利说明书的记载，其目的是提供一种对周围组织毒性较低而对母体核苷酸甲氧基膦酸酯类似物治疗的HIV靶组织具有较强效力的母体药物，优选的靶组织是淋巴组织，淋巴组织包括CD4细胞、淋巴细胞、淋巴结、巨噬细胞和包括诸如外周血单核细胞（PBMCs）和神经胶质细胞的单核细胞的巨噬细胞样细胞，淋巴组织还包括中诸如肺、皮肤和脾的淋巴组织或细胞内富集的非淋巴组织（参见说明书第2页第1-3段，第8页第3段）。说明书实施例2制备了化合物GS-7171(即本专利权利要求1的式Ia化合物)，实施例3通过色谱法将其拆分为非对映异构体GS-7339(即本专利权利要求1的式Ic化合物)和GS-7340(即本专利权利要求1的式Ib化合物)，实施例4制备了GS-7340的富马酸盐GS-7340-02。实施例9采用GS-7340、tenofovir disoproxil(即TD)富马酸盐（TDF）和tenofovir进行前药非对映异构体的体外研究（结果见表1），实施例11测定了GS-7340在犬体内生物分布与使用TDF(GS-4331)的数据对比（见表7）：
表1显示相对于TDF，GS-7340的抗病毒活性增加到10倍并且在血浆中的稳定性增加到200倍。表7显示相对于TDF，GS-7340可以在淋巴组织中PMPA浓度增加到10倍。
合议组认为，首先，本专利所述TDF即证据1中TD的富马酸盐，对于体外试验而言，盐的活性最终表现为其生物碱的活性，因此本专利表1记载的TDF的活性可以代表证据1中TD化合物的活性；对于体内试验而言，由于实施例11测试时采用口服给药，通常在该给药方式下盐的生物利用度高于其生物碱，因此表7记载的TDF的活性数据应当高于证据1中TD化合物的活性，表7可以作为本专利化合物与证据1的TD体内试验的中间结果进行比较。其次，从本专利与证据1记载的体外活性试验无法确定两者试验方法完全一致，在没有进一步证据证明的情形下，本领域技术人员只能确定本专利记载的试验可以代表GS-7340与TDF采用相同的试验方法进行测试，因此可以将本专利表1的数据作为GS-7340与TDF的体外试验对比结果。综上，本专利表1表明GS-7340相对于TDF具有较高的血浆稳定性，表7表明在淋巴组织中GS-7340相对于TDF具有较高的富集浓度，因此代表本专利权利要求1的化合物相对于证据1的TD具有较高的血浆稳定性以及中淋巴组织中具有较高的富集浓度。权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是获得了一种在血浆中稳定性高且在淋巴组织中更易富集的抗HIV的前药。
经查，证据2公开具有式I的结构的核苷酸类似物酰胺化物或其生理学上可接受的盐，表1列出了具有结构(Ll)(L2)P(O)-Z-B的一组式(1)的示例性核苷酸类似物，其中公开了化合物38.2.3.1，即L1为-O-C6H5，L2为-NH-CH(CH3)-C(O)-OR4，Z为-CH2-O-C#H(CH3)-CH2-B，B为腺嘌呤-9-yl，R4包括H，丙基，异丙基，叔丁基，苯基，苄基，1-吡啶基，1-嘧啶基，N-2-取代-8-氮杂腺嘌呤-9-基1-乙基吗啉代，甲氧基乙基，4-羟基-N-甲基哌啶基，3-羟基-N-甲基哌啶基，1-乙基哌啶基，即，化合物38.1.3.1和化合物38.7.3.1，上述两个化合物与38.2.3.1仅L2不同，其L2分别为-NH-CH2-C(O)-OR4和-NH-CH(CH2-C6H5)-C(O)-OR4，每个结构左侧的碳原子连接到磷原子上；在R，S或RS配置中具有连接取代基的碳原子Z-B亚结构7具有式V，其中R25和R29是0且B是胸腺嘧啶-1-基（碱基11）或所列杂环碱基之一（1-10）。Z-B亚结构8具有式IV，其中R2和R29是0，R2＊是S，R27不存在，R28是日并且B是胸腺嘧啶-1-基（碱基11）或所列出的杂环碱基之一（1-10），并且包括（ ）和（-）对映异构体（参见证据2译文第3页第2-3段，第15-17页和23页）。本发明的一些化合物可以作为旋光异构体存在，并且这些异构体的外消旋或非对映异构体混合物可以存在用于某些化合物以及单独的光学异构体，这些均在本发明的范围内。在本文中称为＃的手性碳处的R，S或RS构型的式IIa化合物是具有旋光异构体的化合物的实例。尽管可以通过众所周知的技术将规模混合物分离成它们各自的异构体，例如分离与光学活性助剂形成的非对映异构体盐，酸或碱，然后转变回光学活性基材；在大多数情况下，对于本发明的化合物，优选的旋光异构体可以通过立体有择反应合成，从所需起始材料的适当立体异构体开始（参见证据2译文第7页第3段）。如上所述，本发明化合物可用于治疗微生物感染，用于治疗肿瘤或用于下述其他适应症。微生物感染包括病毒，寄生虫，酵母菌和真菌的感染。可治疗的示例性病毒感染包括由DNA或RNA病毒介导的感染，包括疱疹病毒（CMV，HSVI，HSVZ，EBV，水痘带状疱疹病毒，1型疱疹病毒，牛痘疹病毒I型），乳头瘤病毒(HPVI-55型），黄病毒(包括非洲猪瘟病毒和日本脑炎病毒），披膜绦虫（包括委内瑞拉马脑脊髓炎病毒），流感病毒（AC型），逆转录病毒（HIV1，HIV2，HTLVI，HTLVII，SIN，HBV，FeLV，痘苗病毒），肠道病毒(1-3型脊髓灰质炎病毒，甲型肝炎病毒），肠胃炎病毒(诺瓦克病毒，轮状病毒），汉坦病毒（汉坦病毒），禽流感病毒，乳多空病毒，鼻病毒，1-4型副粘病毒，狂犬病病毒等（参见证据2译文第45页第3段）。本发明化合物及其生理学上可接受的盐（以下统称为活性成分）可以通过适合于待治疗病症的任何途径给药，合适的途径包括口服，直肠，鼻，局部（包括眼，颊和舌下），阴道和肠胃外（包括皮下，肌内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外）。 优选的给药途径可以根据例如接受者的状况而变化。适于阴道给药的制剂可以以阴道给药的阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂形式提供，所述载体除了活性成分之外还包含本领域已知的适合的载体（参见证据2译文第45页最后1段至第46页第1段，第47页第4段）。
证据3公开的核苷酸具有很宽泛的生物学活性，诸如抗病毒，抗增生，免疫调节以及其他的生物学检测，而且，其具有成为药物的潜质。由于核苷酸本身呈负电性，因此，有许多缺陷，但这类缺陷可以通过应用核苷酸前药的手段来解决。核苷酸前药己经成功的用于提高核苷酸的口服吸收。利用其具有细胞内功能的一些优势（降低电位，酶活性，pH值），这类前药可以用于提高核苷酸的体外细胞摄取，从而提高核苷酸的效能和选择性；此外，也用于组织特异性的核酸递送，改变选择性，降低毒性。对于核苷酸前药来讲，最终目的是用以治疗疾病（多数情况下）。因而，将充足的分析和设计标准引入到前药的研究工作中变得非常重要。由于前药的代谢，清除，组织分布，体内的系统显得非常复杂。因此，体外的结果可能并非适于体内情况，将体外的结论用于体内需慎重（参见证据3译文摘要）。
证据4公开通式化合物，其中Ar是芳基，优选地，Ar是取代或未取代的苯基； J选自氢，烷基，芳基，杂环和多环基团，优选地，J是取代或未取代的C1-6烷基，优选苄基或甲基；T1和T2独立地选自氢和CH2R8，其中R8选自H，OH和F；B是嘌呤或嘧啶碱，优选地，B是腺嘌呤或胸腺嘧啶；优选地，R1分别是对应于丙氨酸或苯丙氨酸侧链的Me或PhCH2；或其药学上可接受的衍生物或代谢物（参见证据4译文第3-10页）。本发明的芳基酯磷酸酯化合物（1）的一个特征是，与其相应的核苷类似物（9）相比，它们在体外和体内试验中都显示出显着增强的抗病毒功效。此外，与其相应的类似物（9）相比，本发明的化合物显示出显着降低的毒性。因此，与其相应的核苷类似物相比，本发明的化合物显示出显著增强的选择性指数（CC（毒性）：EC5O（活性））的比率。用本发明的放射性标记化合物进行的实验表明，这些化合物提供了增强的核苷5’-三磷酸的细胞内水平，这种增强在TX细胞中特别显着。因此，本发明化合物可部分地通过己知的代谢途径起作用。然而，己发现本发明化合物对抗HIV毒株显示出令人惊讶的活性。这表明本发明化合物也通过独立于5’-三磷酸代谢物的途径起作用。己经证明，本发明的化合物导致细胞内产生高水平的代谢物（10）。代谢物（10）也可以通过用猪肝酯酶处理根据式（1）的相应化合物来制备。此外，己经显示式（10）化合物是来自HIV的逆转录酶的直接抑制剂（参见证据4译文第10-11页）。
合议组认为，证据2公开的化合物38.2.3.1是包含多种不同取代基的化合物（即R4），尽管R4可以选自异丙基，但证据2仅公开了Z基团上的手性碳可以是R、S构型，并没有明确另一个含手性碳甲基以及磷原子的立体构型（），请求人所述第8页第5段记载了提到氨基酸的L异构体更优教导了异构体的改进方向，经核实该部分仅涉及氨基酸的异构体（即Z基团），并不涉及磷原子和另一个含手性碳的构型，本领域技术人员仍然不能从38.2.3.1获得本专利权利要求1所述式（Ib）结构的化合物；其仅在生物活性的描述部分泛泛提到所述化合物具有抗HIV的活性，但其没有对38.2.3.1结构所述化合物进行活性试验，更没有提及所述化合物的血浆稳定性以及淋巴组织中富集的特性，因此本领域技术人员没有动机采用38.2.3.1的化合物对TD进行结构改进从而获得一种与血浆相比在淋巴组织中富集的前药。证据3涉及核酸类前药的一般性研究，其泛泛的介绍了核酸类前药的特性，但其没有涉及前药在血浆中的稳定性以及在淋巴组织中富集的研究。即使在证据2的基础上进一步结合证据3，本领域技术人员也无法获得本专利权利要求1的化合物。
证据4公开的是一个通式化合物，其包括多个优选的取代基，但所述优选取代基尚不能拼凑出本专利权利要求1式（Ia）化合物，更没有涉及任何手性碳以及磷原子的立体构型的研究，与证据2类似仅在生物活性的描述部分泛泛提到所述化合物具有抗HIV的活性，但其没有对所述化合物的血浆稳定性以及淋巴组织中富集的特性进行研究，本领域技术人员没有动机采用证据4公开的化合物对TD进行结构改进从而获得一种与血浆相比在淋巴组织中富集的前药。如上所述，即使在证据4的基础上进一步结合证据3，本领域技术人员也无法获得本专利权利要求1的化合物。
综上所述，在证据1的基础上结合证据2或进一步结合证据3、或在证据1的基础上结合证据4或进一步结合证据3不足以得出权利要求1不具备创造性的结论，进而也不足以得出权利要求2-7不具备创造性的结论，请求人的无效理由不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下结论。
三、决定
在专利权人2019年02月28日提交的权利要求第1-7项的基础上，继续维持第01813161.1号专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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