发明创造名称：用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法
外观设计名称：
决定号：41032
决定日：2019-07-11
委内编号：4W108551
优先权日：2003-11-27
申请（专利）号：200480035106.X
申请日：2004-11-13
复审请求人：
无效请求人：戎朝
授权公告日：2010-08-11
审定公告日：
专利权人：拜耳知识产权有限责任公司
主审员：王冬
合议组组长：田甜
参审员：刘萍
国际分类号：A61K9/20，A61P7/02，A61K31/5377
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：发明实际解决的技术问题应基于所属领域技术人员的视角，通过客观分析发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术的区别技术特征实际所能达到的技术效果来确定。如果所属领域技术人员有动机将现有技术公开的技术手段引入最接近的现有技术以获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
全文：
本专利的专利号为200480035106.X，优先权日为2003年11月27日，申请日为2004年11月13日，授权公告日为2010年08月11日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 用于制备含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于，(a)首先通过湿法造粒制备含有活性物质(I)的颗粒，其中活性物质(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，(b)然后在有或没有添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转换为药物组合物。
2. 权利要求1的方法，其特征在于，采用流化床造粒作为湿法造粒方法。
3. 权利要求1或2的方法，其特征在于，使用结晶形式的活性物质(I)。
4. 权利要求3的方法，其特征在于，使用微粉化形式的活性物质(I)。
5. 权利要求1的方法，其特征在于，将悬浮在造粒液体中的活性物质(I)引入到湿法造粒过程中。
6. 权利要求1的方法，其特征在于，所述药物组合物是快速释放活性物质(I)的片剂。
7. 通过权利要求1的方法制备的可口腔给药的固态药物组合物。
8. 含有5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物，其中该活性化合物(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理。
9. 权利要求8的药物组合物，含有结晶形式的活性物质(I)。
10. 权利要求9的药物组合物，含有微粉化形式的活性物质(I)。
11. 权利要求7-10中任一项的药物组合物，其特征在于，所述活性成分(I)以1-60％的量存在，以制剂的总质量计。
12. 权利要求7的药物组合物，含有作为湿润剂的月桂基硫酸钠。
13. 权利要求12的药物组合物，含有0.1-5％量的月桂基硫酸钠，以总质量计。
14. 权利要求7的药物组合物，含有羟丙基甲基纤维素作为亲水粘合剂。
15. 权利要求14的药物组合物，含有1-15％量的羟丙基甲基纤维素，以总质量计。
16. 权利要求7的药物组合物，其为片剂形式。
17. 权利要求16的药物组合物，其为快速释放的片剂形式。
18. 权利要求16或17的药物组合物，其特征在于，用涂层覆盖所述片剂。
19. 5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)在制备用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途，其中该活性化合物(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理。”
请求人于2019年03月01日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-19不符合专利法第26条第4款和第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-19全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CN1434822A的发明专利申请公开文本，公开日为2003年08月06日，复印件；
证据2：公开号为CN1243438A的发明专利申请公开文本，公开日为2000年02月02日，复印件；
证据3：《工业药剂学》，张汝华主编，中国医药科技出版社，2001年07月第1版第2次印刷，复印件；
证据4：公开号为CN1360499A的发明专利申请公开文本，公开日为2002年07月24日，复印件。
请求人认为：（1）说明书中记载的溶出度和生物利用率效果依赖于具有具体组成的制剂，但是权利要求1-19并未体现上述技术特征，因此不符合专利法第26条第4款规定。（2）证据1公开了含有权利要求1活性成分的片剂，权利要求1和证据1的区别特征在于没有公开采用湿法造粒制备组合物的方法，以及其中选用的辅料，但是证据2公开了采用类似的制备方法、辅料制备难溶性药物组合物。因此权利要求1的技术方案相对于证据1和证据2的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上，权利要求2-19的技术特征或为证据1-4分别公开，或为本领域公知常识，因此权利要求2-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月20日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年05 月05 日提交了意见陈述书，认为：（1）本领域技术人员根据说明书的描述能够合理概括获得权利要求1-19的技术方案，权利要求1-19符合专利法第26条第4款的规定。（2）本领域技术人员根据证据1和证据2无法显而易见地获得权利要求1的技术方案，实施例5证明本专利的技术方案在药物活性成分溶出度相似的情况下，生物利用率得到改善，这一效果是无法预期的。反证1证明本专利创新高度和被社会认可。因此，权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性，在此基础上，权利要求2-19也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
反证1：题为“Preventing Thromboses-One tablet can save lives”的网页材料，2009年，复印件及其译文。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月09日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年06 月25日举行口头审理。
口头审理如期举行，请求人参加了口头审理，专利权人委托代理人参加了口头审理，在口头审理过程中，确认了如下事项：
1、请求人确认其无效理由为：权利要求1-19不符合专利法第26条第4款和专利法第22条第3款的规定。证据组合方式为：以证据1作为最接近现有技术，相应的其他技术特征分别公开于证据2-4或为公知常识。
2、请求人当庭提交证据5（编号续前），用于说明化合物的溶解度及其测定方法为本领域公知常识。
证据5：《中华人民共和国药典 2000版 第一部》，国家药典委员会编，化学工业出版社出版，2000年01月第1版第1次印刷，复印件。
专利权人当庭出示了反证1的公证书原件，用于证明反证1的真实性，并提交反证2（编号续前），用于说明湿法造粒所选用的辅料及其用量为本领域公知常识，权利要求1-19能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款规定。
反证2：《实用药物制剂技术》，庄越等主编，人民卫生出版社，1999年01月第1版第1次印刷，复印件。
合议组当庭将证据5转送给专利权人、将反证2转送给请求人。
3、专利权人对证据1-5的真实性、公开时间没有异议；请求人对于反证1-2的真实性没有异议。
4、双方当事人在其书面意见基础上，进一步陈述了关于权利要求1-19是否符合专利法第26条第4款和第22条第3款规定的理由，双方重点就本专利实施例5的溶出试验和生物利用率研究所反映的技术效果陈述了意见。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、法律适用及审查基础
本申请的优先权日为2003年11月27日，根据《施行修改后的专利法的过渡办法》，本案的审查适用2001年施行的《专利法》。
由于专利权人没有对权利要求书进行修改，因此本决定的审查基础为本专利的授权公告文本。
2、证据认定
专利权人对证据1-5的真实性、公开时间没有异议，经核实合议组认可证据1- 5的真实性，其公开时间均在本专利优先权日之前，因此可作为本专利的现有技术。
请求人对于反证1-2的真实性没有异议，合议组经核实认可反证1- 2的真实性。
3、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该条款规定，发明实际解决的技术问题应基于所属领域技术人员的视角，通过客观分析发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术的区别技术特征实际所能达到的技术效果来确定。如果所属领域技术人员有动机将现有技术公开的技术手段引入最接近的现有技术以获得要求保护的发明，则该发明是显而易见的。
权利要求1请求保护用于制备含亲水形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于，(a)首先通过湿法造粒制备含有活性物质(I)的颗粒，其中活性物质(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，(b)然后在有或没有添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转换为药物组合物。
证据1公开了取代的噁唑烷酮可作为抗凝药，对抑制血液凝固因子Xa具有提高的选择性并且至少在一定程度上避免了已知治疗血栓栓塞性疾病的方法的问题（参见证据1第16页第2-3段），具体公开了化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)（下称为利伐沙班）（参见第66-67页实施例44），并公开了可使用惰性、无毒的可药用载体或溶剂将所述活性化合物通过已知方式转变成常规制剂，例如片剂（参见第41页倒数第2段）。
权利要求1与证据1相比，二者均涉及将利伐沙班转换为制剂，如片剂，即药物组合物，区别特征在于：权利要求1通过湿法造粒制备含有利伐沙班的颗粒，其中利伐沙班用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，而证据1未公开采用所述方法处理利伐沙班。
本专利说明书记载了利伐沙班具有较差的水溶性，导致难以口服生物利用和提高的吸收率的生物变化性，现有技术中为提高利伐沙班口服生物利用率采取了用溶液装填明胶胶囊、制备无定形利伐沙班、疏水物质亲水化等多种技术方案，但均存在一定的缺陷。本专利发现在湿法造粒阶段对利伐沙班的表面进行特殊处理能够起到改善吸收性能的作用。在制备可口腔给药的固态药物组合物中使用亲水形式的利伐沙班，导致由此得到的制剂显著提高的生物利用率（参见本专利说明书0002段至0008段）。实施例5证明了在活性组分和辅料相同的情况下，相对于直接压片制备的片剂，在湿法造粒阶段使用流化床悬浮方法使利伐沙班亲水化而制备的片剂具有提高了约35%的生物利用率（参见本专利说明书第0095段至0122段）。
根据以上区别技术特征，结合所述技术效果，可以确定权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是如何改善利伐沙班口服制剂的生物利用率。
对于所述技术问题，证据2公开了许多有效成分在含水介质中可溶解性低，进而导致在口服之后有机体内生物利用率低，特别是对非诺贝特，因其低的水溶性，在消化道中吸收率低，因而生物利用率不完全（参见证据2说明书第1页第2-3段）。因此提供了改善非诺贝特生物利用率的方法，具体技术方案为：（a）在亲水聚合物和可有可无的表面活性剂溶液中制备粒子大小小于20μm的微粒化形式非诺贝特的悬浮液；（b）将步骤（a）获得的悬浮液施用到惰性水溶液支持物上，该步骤可在流化床造粒机中进行；（c）可有可无地，用一个或几个相或层包衣获得这样的粒子（参见证据2说明书第4页第2-5段）。实施例3和实施例4证明由所述方法制备的非诺贝特组合物相对于现有技术组合物的溶出度和生物利用率显著提高（参见证据2说明书第10-12页）。
综合证据2公开的内容可以看出，证据2教导了难溶性药物的低水溶性将导致较低的生物利用率，通过湿法造粒可显著提高水溶性从而改善难溶性药物的生物利用率，而其所采用的技术手段与以上区别技术特征手段相同，均为：制备含有活性物质、亲水粘合剂（证据2的亲水聚合物）和任选湿润剂（证据2的可有可无的表面活性剂）的造粒液体，然后进行湿法造粒。所述技术手段在证据2所起作用与以上区别特征在权利要求1中为解决上述技术问题所起的作用相同，即改善了难溶性药物的生物利用率。本领域技术人员在证据1的基础上制备口服给药的利伐沙班组合物时必然会面临该化合物溶解度低、生物利用度差的问题，而在证据2给出的难溶类药物可通过湿法造粒来提高溶解度和生物利用度的教导和启示下，本领域技术人员有动机采用湿法造粒方法去处理难溶性的利伐沙班，并能够预期该方法可改善利伐沙班的生物利用率。
专利权人认为：1）本专利实施例5证明了权利要求1方法所制备的片剂虽然在30分钟时体外释放活性物质的量与直接压片制备的片剂非常相似，但在吸收方面具有显著的优势，提高了约35%的生物利用率，因此本发明实际解决的技术问题是，在利伐沙班溶出度没有提升的情况下，显著提高生物利用率。然而证据2公开的是通过提高非诺贝特的溶出度从而提高其生物利用率，并且非诺贝特与利伐沙班两种药物不同，因而证据2无法给出解决上述技术问题的启示。2）基于本专利证据2，本领域技术人员会认为利伐沙班无法通过类似处理方法提高生物利用率，本专利实施例5的效果属于预料不到的技术效果。3）利伐沙班片剂Xarelto?获得了2009年度的德国未来奖，其兼具“效力、选择性和口服生物利用度”，在相关奖励文件（反证1）中被认为是一项突破，证明了本专利的创新高度和社会认可度。
对此，合议组认为，专利权人主张不能成立，理由如下：
首先，就技术问题而言，基于本专利实施例5的表1的记载，15分钟时的数据表明直接压片制备的片剂A溶出度为87%，湿法造粒的片剂B为94%，可见湿法造粒处理的利伐沙班溶出度并非没有提升，尽管30分钟时A和B差距明显缩小，相比证据2的30分钟溶出数据而言改善幅度较小，但该结果仅表明，由于两者在活性成分、辅料、用量等方面均有所不同，本专利利伐他班的溶出速率相对更快，在15分钟时即已提高至94%，实现了充分溶出的状态，使得30分钟时的数据看似无明显提高，因而专利权人关于本专利在不提高溶出度的情况下提升了生物利用率的这一主张无法得到认可。对于药物制剂领域，不论改善溶出度幅度如何，最终目的仍然是为了改善体内的生物利用率，这一点专利权人在口审当庭表示认可；同时，本专利说明书第0003段记载了“利伐沙班因具有较差的水溶性而导致难于口服生物利用和提高的吸收率的生物变化性”，第0008段所记载了“采用湿法造粒使得利伐沙班亲水化，从而显著提高生物利用率”，均表明本专利的目的也是通过改善水溶性而最终实现生物利用率的提升。因此本发明实际解决的技术问题是改善利伐沙班口服制剂的生物利用率，而非专利权人所主张的技术问题。就技术启示而言，证据2公开了许多有效成分的缺陷是在含水介质中可溶解性低，进而导致在口服之后有机体内生物利用率低。特别是非诺贝特，因其低的水溶性，在消化道中吸收率低，因而生物利用率不完全。证据2所采用的湿法造粒方法改善了难溶活性物质的水溶性，进而改善了生物利用率，因此证据2给出了改善难溶活性物质水溶性，能够提高其生物利用率的教导。本专利的利伐沙班同样属于难溶性活性物质，生物利用率低，尽管药物种类不同，但难溶、亲水性差这一属性相同，为了提高其生物利用率，本领域技术人员有动机根据证据2的教导采用所述湿法造粒方法改善利伐沙班水溶性（即亲水性），从而改善其生物利用率。
其次，就技术效果而言，证据2记载了湿法造粒的非诺贝特组合物AUC0-t（μg﹒h/ml）为148，市售产品lipanthyl? AUC0-t（μg﹒h/ml）为71，前者相对于后者生物利用度提高了1倍多。基于此，本领域技术人员能够预期采用湿法造粒处理利伐沙班，至少也存在将利伐沙班生物利用度大幅提高的可能，本专利实施例5实验结果证明湿法造粒使得利伐沙班生物利用度提高了约35%，但是本领域技术人员在证据2的启示下能够预期采用所述方法能够改善利伐沙班生物利用度，并能够采取常规的药用动物对其生物利用度改善情况进行验证。
最后，反证1仅为德国未来奖的提名材料，并非获奖材料，其内容主要是描述利伐沙班作为活性成分的药理和治疗活性、利伐沙班的研究开发情况，以及拜耳医药保健的情况，没有任何记载表明提名产品为通过本专利的湿法造粒技术方案获得的利伐沙班口服制剂而获得所述奖项，因此反证1不能证明本专利具备创造性。
综上所述，权利要求1的技术方案相对于证据1和证据2的结合是显而易见的，改善生物利用率的技术效果是本领域技术人员能够预期的。因而权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了采用流化床造粒作为湿法造粒方法，但是，如评述权利要求1理由所述，证据2公开了使用流化床造粒，并且证据3公开了对于湿法造粒中所得颗粒的溶解性而言，流化床制粒>高速搅拌制粒>挤压制粒（参见第173页）。因此本领域技术人员根据证据2和证据3的教导，为了改善产品的溶解性能，能够想到优选流化床造粒。在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3进一步限定了利伐沙班为结晶形式，但是证据1公开了利伐沙班熔点为232-233度（参见第69页），晶型有固定熔点为本领域常识。因而根据证据1公开的熔点数值可知利伐沙班为结晶形式，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4进一步限定了利伐沙班为微粉化形式，但是证据2公开了制备微粒化形式的非诺贝特，即获得了微粉化形式的非诺贝特。因而在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5进一步限定了将悬浮在造粒液体中的利伐沙班引入到湿法造粒中，但是证据2公开了将含有亲水性聚合物和可有可无的表面活性剂以及非诺贝特的悬浮液通过流化床造粒施用到惰性水溶液支持物上。因而在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6进一步限定了获得的利伐沙班组合物为快速释放片剂，但是证据2公开了制备所得制剂为即刻释放型组合物（参见第3页第4段），属于快速释放组合物。因而在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护通过权利要求1方法制备的药物组合物，基于评述权利要求1的理由，在权利要求1相对于证据1和证据2的结合不具备创造性的情况下，由权利要求1方法制备获得的组合物相对于证据1和证据2的结合也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8请求保护含有利伐沙班的组合物，利伐沙班用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理。权利要求8与证据1的区别特征在于：权利要求8用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理利伐沙班，而证据1未公开采用所述方法处理利伐沙班。但是基于评述权利要求1的理由，证据2教导了难溶性药物的低生物利用率，给出了需要改善难溶性药物生物利用率的技术启示，而且其所采用的技术手段与以上区别技术特征手段相同。因此，权利要求8的技术方案相对于证据1和证据2的结合是显而易见的，技术效果是本领域技术人员能够预期的。权利要求8不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9进一步限定了利伐沙班为结晶形式，但是证据1公开了利伐沙班熔点为232-233度，晶型有固定熔点为本领域常识。因而根据证据1公开的熔点数值可知利伐沙班为结晶形式，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10进一步限定了利伐沙班为微粉化形式，但是证据2公开了制备微粒化形式的非诺贝特，即获得了微粉化形式的非诺贝特。因而在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11进一步限定了组合物中利伐沙班的重量百分含量为1-60%，但是证据1公开了活性化合物可以0.1-95重量%，优选以0.5-90重量%，特别是1-85重量%存在，即以足够达到所述剂量范围的量存在（参见第41页倒数第2段），可见其中端点值1%已被公开，并且在所述公开的范围内通过常规有限实验即可获得权利要求所限定的整体含量范围。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12-13进一步限定了湿润剂的种类及其重量百分含量0.1-5%，但是证据2公开了在其制备方法中使用的表面活性剂优选为月桂基硫酸钠，以及表面活性剂重量百分含量优选为0.1-3%（参见说明书第5页第3段，第6页第1段）。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，本领域技术人员结合证据2的教导，获得权利要求12-13的技术方案是显而易见的，权利要求12-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14-15进一步限定了亲水粘合剂的种类及其重量百分含量1-15%，但是证据2公开了在其制备方法中使用的亲水聚合物可为羟丙基甲基纤维素，教导了亲水聚合物的重量百分含量优选为25-45%（参见说明书第4页倒数第1段，第6页第5段）。此外，证据4为了解决非诺贝特生物利用率的问题，也公开了含有非诺贝特的药物组合物，其含有微粉化的活性成分、表面活性剂和纤维素衍生物，纤维素衍生物优选羟丙基甲基纤维素，用量为2-15%（参见证据4说明书第2页第4段，第3页第4段）。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，本领域技术人员证据2和证据4的教导，结合实际应用需求可根据一般实验获得权利要求14-15限定的亲水粘合剂及其重量百分含量，由此获得权利要求14-15的技术方案是显而易见的，权利要求14-15不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16-17进一步限定了药物组合物为片剂以及快速释放的片剂，但是证据1和证据2均公开了所制备组合物为片剂（参见证据2第6页第6段），而且证据2还公开了制备所得制剂为即刻释放型组合物（参见证据2第3页第4段）。因而在引用的权利要求不具备创造性的情况下，本领域技术人员证据1、证据2的教导，有动机制备成权利要求16-17限定的剂型，由此获得权利要求16-17的技术方案是显而易见的，权利要求16-17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求18进一步限定了用涂层覆盖所述片剂，但是对片剂进行包衣为本领域的常规技术，而且涉案专利说明书也未记载包衣产生了何种预料不到的技术效果，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19请求保护利伐沙班在制备用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药物中的用途，但是证据1公开了所述化合物能够用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病（参见证据1第40页倒数第4段）。权利要求19与证据1的区别特征在于：权利要求19用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理利伐沙班，而证据1未公开采用所述方法处理利伐沙班。但是基于评述权利要求1的理由，证据2教导了难溶性药物的低生物利用率，给出了需要改善难溶性药物生物利用率的技术启示，而且其所采用的技术手段与以上区别技术特征手段相同。因此，权利要求19的技术方案相对于证据1和证据2的结合是显而易见的，技术效果是本领域技术人员能够预期的。权利要求19不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
综上所述，权利要求1-19不具备专利法第22条第3款规定的创造性，应当予以全部无效。对请求人提出的其他理由和/或证据不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第200480035106X号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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