发明创造名称：5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六 -2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐
外观设计名称：
决定号：41180
决定日：2019-07-15
委内编号：4W108480
优先权日：2001-05-14
申请（专利）号：02809912.5
申请日：2002-04-26
复审请求人：
无效请求人：李淑君
授权公告日：2008-02-27
审定公告日：
专利权人：辉瑞产品公司
主审员：陈晏晏
合议组组长：潘珂
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K31/495，C07D471/08，C07D223/00，C07D211/00，A61P27/00，A61P29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3、4款，专利法第22条第3款
决定要点：如果所属领域技术人员根据说明书记载内容能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的技术效果，则说明书公开充分。
全文：
本专利的专利号为02809912.5，优先权日为2001年05月14日，申请日为2002年04月26日，授权公告日为2008年02月27日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种化合物，其为5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]-十六 -2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐。
2.权利要求1的化合物，其为L-酒石酸盐，并且为无水L-酒石酸盐。
3.权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的 粉末X-射线衍射图至少有一个选自6.1、16.8和21.9的峰。
4.权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-射线衍射图具有下列主要峰：
2θ角度
d值(?)
6.1
14.5
12.2
7.2
13.0
6.8
14.7
6.0
16.8
5.3
19.4
4.6
21.9
4.1
24.6
3.6
5.权利要求3的化合物，其主要特征在于：固态13CNMR谱在178.4、145.1和122.9ppm处有共振峰。
6.权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-射线衍射图至少有一个选自5.9和21.8的峰。
7.权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-射线衍射图具有下列主要峰：
2θ角度
d值(?)
5.9
15.0
12.8
6.9
14.4
6.1
15.3
5.8
16.9
5.2
17.2
5.2
21.8
4.1
23.8
3.7
25.1
3.5
8.权利要求6的化合物，其主要特征在于：固态13C NMR谱在179.2、 178.0、144.4，124.8和122.5ppm处有主要共振峰。
9.权利要求1的化合物，其为L-酒石酸盐和水合物。
10.权利要求9的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达 的粉末X-射线衍射图至少有一个选自11.8、16.5、23.1和26.5的峰。
11.权利要求9的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-光衍射图具有下列主要峰：
2θ角度(±0.2)
d值(?)(±0.2)
5.9
15.1
11.8
7.5
16.5
5.4
21.2
4.2
23.1
3.8
23.8
3.7
26.5
3.4
12.权利要求10的化合物，其主要特征在于：固态13C NMR谱在179.0、176.1、147.5和144.5ppm处有主要共振峰。
13.药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1、2、3、6、9和10 任意一项的化合物。
14.权利要求1、2、3、6、9和10任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗下列疾病：炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，痉挛性张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，腹泻，囊炎，血管收缩，焦虑，恐慌症，抑郁症，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差反应，肌萎缩性侧索硬化（ALS），认知机能障碍，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物、铅、砷或汞的药物/毒素-诱发认知损伤；起因于阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、（大）脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、frontal痴呆或皮层下痴呆的疾病诱发的认知损伤，高血压，食欲过盛，厌食症，肥胖症，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，对尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮卓类、巴比妥类、类阿片或可卡因的化学品依赖和成瘾，头痛，偏头痛，中风，外伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为性疾病(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动机能亢进，诵读困难，精神分裂症，多发性硬化性痴呆，年龄相关性认知衰退，癫痫症，包括小发作缺乏癫痫症，注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)和图雷特氏综合症。
15.权利要求1、2、3、6、9和10任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗尼古丁依赖、成瘾和脱瘾。”
请求人于2019年02月03日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是涉案专利说明书未充分公开权利要求1-15的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-15得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-15不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告涉案专利无效，同时提交了如下证据（复印件）：
证据1：公布号为CN1285821A的中国专利申请公布文本，公开日期为2001年02月28日；
证据2：四川医学院主编，《药物化学》；人民卫生出版社，1979年11月第1版第1次印刷，封面、扉页、版权页、编写说明、目录、正文第514-515页和封底；
证据3：陈兰英主编，《首都医院制剂汇编》，人民卫生出版社，1982年8月第1版第1次印刷，封面、扉页、版权页、前言、目录、正文第231-232页、封底；
证据4：上海第一医学院，《药剂学》，1976年，封面、目录、正文第330页、封底；
证据5：赵士寿主编，《药剂学选论》，上海科学技术出版社，1963年4月第1版第1次印刷，封面、扉页、版权页、序、目次、正文第52页，封底；
证据6：周维书编著，《有机药物配伍变化的化学键理论基础》，科学出版社，1982年12月第1版第1次印刷，封面、扉页、版权页、前言、目录、正文第363-364页，封底；
证据7：黄可龙主编，《精细化学品技术手册》，中南工业大学出版社，1994年6月第1版第1次印刷，封面、扉页、内容简介、序、目录、正文第735页、版权页、封底；
证据8：中华人民共和国卫生部令、关于执行《药品生产质量管理规范》（1992年修订）的通知、药品生产质量管理规范（1992年修订），《中国药事》，1993年第7卷第3期，第67页，第135-142和第165页；
证据9：公开号为EP1078637A2的欧洲专利公开文本，公开日期为2001年02月28日，及其中文译文；
证据10：刘崇悌等编写，《固体药剂的稳定性》，人民卫生出版社，1984年7月第1版，封面、首页、版权页、前言、目录、正文第191-192页、封底。
请求人认为：1）涉案专利公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，理由是：说明书未记载D型异构体以及无定型形式的确认和制备；对于A晶体，不清楚伐尼克兰游离碱的来源及其纯度，不清楚伐尼克兰游离碱的纯度以及如何获得；说明书未对A晶体进行结构确认，不清楚产物中伐尼克兰与L-酒石酸的摩尔比、是否含有结晶水、并且由于制备工艺中温度和时间的选择与说明书详述部分矛盾，标准样品来源不清，因此在未提供检测图谱或特征峰数据的情况下，说明书对A晶体公开不充分；对于B晶体，游离碱来源不清，实施例1制备得到了无水伐尼克兰酒石酸盐B型多晶型物，但未提供确认数据，而说明书中记载差示图显示每个盐分子中有两分子结晶水，此外实施例1产物的熔点与说明书中声称的熔点不对应，因此无法确认实施例1产物是B晶体；对于C晶体，实施例3制备得到了伐尼克兰酒石酸盐水合物C型多晶型物，但未提供确认数据，而说明书中记载差示图显示每个盐分子中有两分子结晶水，因此无法确认实施例3的产物是C晶体；此外，说明书中未记载试验数据证明所述盐和晶体能够治疗权利要求14-15中所述的疾病，综上，说明书对权利要求1-15要求保护的技术方案未充分公开。2）权利要求1-15得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定，理由是说明书对权利要求1-15的技术方案公开不充分导致权利要求得不到支持；对于权利要求1-3、5-6和8-15，还存在下述得不到说明书支持的理由：说明书未公开权利要求1所涵盖的D酒石酸盐以及无定型物等参数，权利要求1未限定伐尼克兰与酒石酸的分子比例，因而得不到说明书支持；权利要求9-15未限定水合物中水分子的个数，导致得不到说明书支持；权利要求1-2保护未限定具体晶型的酒石酸伐尼克兰，而说明书仅公开了5种多晶型，其他晶型和多晶型物未记载参数和验证功能；权利要求3、5、 6、8、10和12中仅限定了一个或几个峰值，涵盖了过多未知晶型；权利要求11包括了C型多晶型在内的一类晶型；权利要求14-15涵盖了对多种疾病的治疗用途，而说明书中缺乏试验来支持上述用途，因此权利要求1-3、5-6和8-15得不到说明书支持。3）权利要求1-15不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。i)以证据1为最接近的现有技术，说明书中仅记载了A、B、C晶体的熔点、B晶体的吸湿性数据和B、C晶体的水溶性数据，因此不能证明伐尼克兰L酒石酸盐的ABC三种晶体及其可能存在的所有形式相对于证据1中伐尼克兰盐酸盐产生了怎样的效果，而证据1已公开了酒石酸盐是药学上可接受的盐，因此本领域技术人员基于证据1公开的内容，或进一步结合公知常识性证据2-7中的一篇或多篇，为了改善吸湿性、溶解度性质，容易想到将伐尼克兰制成酒石酸盐，并进一步制成晶体，因此权利要求1-15相对于证据1，或证据1与公知常识的结合不具备创造性； ii）以证据9为最接近的现有技术，基于前述类似的理由，不能证明伐尼克兰L酒石酸盐的A、B、C三种晶体及其可能存在的所有形式相对于证据9中的伐尼克兰游离碱产生了怎样的效果，由于酒石酸是常规的有机酸，或进一步结合公知常识性证据2-7，和/或进一步结合证据1中给出可制成酒石酸盐的启示，权利要求1-15相对于证据9、证据9和证据1的结合、证据9和公知常识的结合或证据9与证据1与公知常识的结合不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月27日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年04月15日提交了意见陈述书及如下反证（复印件）：
反证1：Teruyoshi Yokoyama等，“Kinetic study on the isothermal transition of benoxaprofen polymorphs in the solid state at high temperature”, Chem. Pharm. Bull.,1986年，34（2），第917页及部分中文译文；
反证2：Jukka Pirttimaki等，“Effects of grinding and compression on crystal structure of anhydrous caffeine”, International Journal of Pharmaceutics, 1993年，第95卷，第93-94页及部分中文译文；
反证3：第43367号复审决定书节选；
反证4：（2016）最高法行再41号判决书节选；
反证5：Stephen M. Berge等，“Pharmaceutical salts”, Journal of pharmaceutical sciences, 第66卷第1期，1977年1月，第1、2、5和16页及部分中文译文；
反证6：周维书编著，《有机药物配伍变化的化学键理论基础》，科学出版社，1982年12月第1版第1次印刷，封面、扉页、版权页、正文第127页；
反证7：Alfonso R Gennaro,《Remington:the science and practice of pharmacy》, 2000年，首页、版权页、正文第704页及部分中文译文；
反证8：Ahmed F. Abdel-magid等，《Fundamentals of early clinical drug development-from synthesis design to formulation》,2006年，首页、版权页、正文第215,219,226,231,232,243页及部分中文译文；
反证9：杜鹃等，“非晶型醋酸麦迪霉素的制备及其理化性质”，中国医药工业杂志，1996,27（1），第19-21页；
反证10：Simon N. Black等，“Structure, solubility, screening and synthesis of molecular salts”, Journal of pharmaceutical science, 第96卷第5期，2007年5月，第1053页及部分中文译文；
反证11：Ann W. Newman等，“Characterization of the ”hygroscopic” properties of active pharmaceutical ingredients”，Journal of pharmaceutical science, 第97卷第3期，2008年3月，第1047,1058页及部分中文译文；
反证12：Graeme M. Day等，“Investigating the latent polymorphism of maleic acid”, Chem. Commun.,2006年，第54页及部分中文译文；
反证13：涉案专利的欧洲同族专利（EP1392307 B1）的审查历史及部分中文译文；
反证14：关于B、C型晶体和伐尼克兰盐酸盐的吸湿性对比的补充实验数据。
专利权人认为，涉案专利说明书对所要保护的技术方案公开充分，符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-15能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-15具备创造性符合专利法第22条第3款的规定。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月10日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于 2019年06月10日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，确认并记录了如下事项：
1）专利权人当庭提交了权利要求书的修改替换页，请求人对专利权人的修改无异议，接受该修改文本，并表示放弃针对删除部分的无效理由。专利权人对权利要求书所作修改为将原权利要求1-5、9-12删除，将原权利要求6作为新的权利要求1，并相应修改剩下权利要求的编号和引用关系。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种化合物，其为5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐，其为L-酒石酸盐，并且为无水L-酒石酸盐，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-射线衍射图至少有一个选自5.9和21.8的峰。
2. 一种化合物，其为5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐，其为L-酒石酸盐，并且为无水L-酒石酸盐，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-射线衍射图具有下列主要峰：
2θ角度
d值(?)
5.9
15.0
12.8
6.9
14.4
6.1
15.3
5.8
16.9
5.2
17.2
5.2
21.8
4.1
23.8
3.7
25.1
3.5
3. 权利要求1的化合物，其主要特征在于：固态13C NMR谱在179.2、178.0、144.4，124.8和122.5ppm处有主要共振峰。
4. 药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1、2和3任意一项的化合物。
5. 权利要求1、2和3任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗下列疾病：炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，痉挛性张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，腹泻，囊炎，血管收缩，焦虑，恐慌症，抑郁症，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差反应，肌萎缩性侧索硬化，认知机能障碍，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、修养药物、铅、砷或汞的药物/毒素-诱发认知损伤；起因于阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、前额痴呆或皮层下痴呆的疾病诱发的认知损伤，高血压，食欲过盛，厌食症，肥胖症，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，对尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的化学品依赖和成瘾，头痛，偏头痛，中风，外伤性脑损伤，强迫观念与行为性疾病，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动机能亢进，诵读困难，精神分裂症，多发性硬化性痴呆，年龄相关性认知衰退，癫痫症，包括小发作缺乏癫痫症，注意力缺陷机能亢进障碍和图雷特氏综合症。
6. 权利要求1、2和3任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗尼古丁依赖、成瘾和脱瘾。”
2）请求人当庭提交证据4的原件，证据2、3、5-8和10的文献复制证明。还当庭提交了下列证据：
证据11：中华人民共和国药典，二部，国家药典委员会编，2005年1月第1版，北京工业出版社，封面、版权页、目录、附录第185页；
证据12：（2010）高行终字第751号北京市高级人民法院行政判决书，复印件；
证据13：（2011）知行字第86号最高人民法院行政裁定书，复印件；
证据14：第31833号无效宣告请求审查决定书，复印件；
证据15：药品经营质量管理规范（卫生部令第90号）网页下载打印页；
证据16：反证2的补充译文；
证据17：反证5的补充译文。
经核实，专利权人对证据1-3、5-15的真实性没有异议，对证据9的译文准确性没有异议；但证据11的公开时间晚于优先权日，不构成涉案专利的现有技术；指出证据4不是公开出版物，因此对其公开性不认可，也无法核实真实性；还指出证据16和17是新的证据，已超出举证期限，不应予以考虑。
3）专利权人当庭提交反证1、2、5、7、8-12的文献复制证明和反证6的教科书原件。还当庭提交了反证15-17：
反证15：中华人民共和国药典，二部，国家药典委员会编，2000年1月第1版，扉页、版权页、目录、正文第488、544、536页复印件；
反证16：中华人民共和国药典，二部，国家药典委员会编，2000年1月第1版，扉页、版权页、目录、附录第198页复印件；
反证17：公开号为WO02092089A1的专利申请公布文本的说明书第20页，及其部分中文译文。
经核实，请求人对反证1-13、15-17的真实性没有异议，对反证1、2、5、7、8、10-13和17的中文译文没有异议，但指出反证8和10-13的公开日晚于涉案专利的优先权日，因此不构成涉案专利的现有技术，还指出不认可反证14的真实性、合法性和关联性。
4）除修改后删除的权利要求/技术方案及对应的无效理由和证据外，双方坚持各自在书面意见中的理由和证据。在此基础上，专利权人进一步引用反证17来证明原始申请文件中记载的B晶体不含有结晶水，说明书公开充分；使用反证15证明不是所有的盐酸盐都有吸湿性问题，因此不存在对证据1中伐尼克兰盐酸盐进行改进的动机。反证16用于在90%相对湿度下测定药品稳定性的方法，可见反证14的吸湿性数据能够证明本申请相对于证据1取得了预料不到的效果。请求人提交证据11来证明反证14的测量方法不是常规方法，且说明书中也未记载所述测量方法，证据15和证据8用于证明在药品质量管理规范中规定，储存药品相对湿度为35-75%，而反证14中测量的是90%相对湿度下的吸湿性数据，因此反证14测试结果不应考虑。证据12-14用于证明在先判决、裁定书和无效决定对晶体的创造性的评价标准。证据16用于证明2θ值适合定量分析。证据17用于证明酒石酸根是常用的酸根。
专利权人于2019年06月14日提交口审后代理词，重申了口头审理时发表的意见。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.关于审查基础
专利权人于口头审理当庭提交了权利要求书的修改替换页，请求人表示接受该修改文本。经审查，相对于授权公告文本，所作修改为删除了原权利要求1-5、9-12，将原权利要求6、13作为独立权利要求，相应修改了其余的权利要求序号和引用关系，合议组认为所作的修改属于权利要求的删除，因此修改后的文本符合专利法第33条和专利法实施细则第69条以及审查指南关于无效阶段修改的相关规定，应予接受。故本决定以专利权人于2019年6月10日提交的权利要求1-6以及授权公告文本说明书第1-38页、附图第1-20页及摘要作为审查基础。
2.关于证据
专利权人对证据1-3、5-15真实性没有异议，对证据9的译文没有异议。证据1和9是专利文献，经核实，合议组对证据1和证据9的真实性予以确认，证据9的内容以请求人提交的译文为准。证据2、3、5-7和10是书籍证据，证据8是期刊文献中公告的法律法规，请求人在口审当庭出示2、3、5-8和10的文献复制证明，经核实，合议组对其真实性予以确认。证据11是药典，证据12-14是判决书、裁定书和无效决定，证据15是法律法规，经核实，合议组对其真实性予以确认。
对于公开时间，证据1-3、5-10的公开时间均早于本专利的优先权日，因此构成涉案专利的现有技术。证据11和15公开日期虽均晚于本申请，但用于说明相关技术状况和相关法律法规，因此仍予以考虑。
对于证据4，经核实请求人提交的证据4原件可知，证据4的封面有书名《药剂学》和编者及时间，封底显示其编写者是上海第一医学院，印刷者是上海第一医学院印刷厂，印数1-3500份，单价为2.10元，从其内容看包括目录和正文部分。根据上述内容可知，证据4从其形式上来看符合一般书籍的形式，从其印数和单价来看，是用于销售而非用于私人收藏，可见其从印刷日起处于公开状态。即使其扉页有所有者签名和日期，也不能证明该书籍从印刷日起属于私人所有的目的。在请求人并未提出其他证据支持其理由的前提下，合议组确认证据4属于公开出版物，且经与证据4原件核对，确认证据4与原件一致，因此认可其真实性和公开性。证据4的公开时间即出版时间1976年，早于涉案专利的优先权日，因此构成涉案专利的现有技术。
对于证据16和17，专利权人认为，证据16和17翻译的部分是专利权人在提交反证2和反证5译文时未进行翻译的段落，实质上引入了新的内容，作为新证据提交，超出了补充证据的期限，因此不应考虑。合议组认为，证据16和17是请求人针对专利权人提交的反证而提出的，且本身和反证2、5的内容、来源相同，其目的也是为了更全面说明反证2、5中的整体观点，合议组对证据16、17予以接受。专利权人对证据16和17的译文准确性没有异议，证据16和17的内容以其中文译文为准。
关于反证，请求人对反证1-13、15-17的真实性没有异议，对反证1、2、5、7、8、10-13和17的译文没有异议。专利权人当庭提交反证1、2、5、7、8-12的文献复制证明和反证6的教科书原件，反证13是本专利同族专利在欧洲审查过程。反证3和反证4分别是复审决定和最高人民法院的判决书，反证15和16是药典，反证17是涉案专利的国际公布文本及其译文。经核实，合议组对反证1-13、15-17的真实性予以确认，反证1、2、5、7、8、10-13、17的内容以其译文为准。关于公开时间，反证1、2、5-7、9和15、16的公开日期早于涉案专利的优先权日，构成涉案专利的现有技术。反证8和10-13的公开日晚于涉案专利的优先权日，不构成涉案专利的现有技术。反证17是涉案专利的国际公布文本说明书的部分内容及其中文译文，能够用于进一步确认涉案专利说明书中相应段落的内容。
关于反证14，具体意见将在下文中作具体认定。
3.关于审理范围
根据无效宣告请求书中记载的理由和证据以及口头审理确认的内容，确定本案的审理范围是：权利要求1-6要求保护的技术方案在说明书中是否公开充分，是否符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-6是否得到说明书的支持，是否符合专利法第26条第4款的规定；以及权利要求1-6分别以证据1和证据9作为最接近的现有技术，是否具备创造性，是否符合专利法第22条第3款的规定。
4.专利法第26条第3、4款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
如果所属领域技术人员根据说明书记载内容能够实现发明的技术方案，解决其技术问题，并产生预期的技术效果，则说明书公开充分。
权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果所属领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出该技术方案，也没有理由和/或证据足以怀疑发明或者实用新型在权利要求范围内不可实施，则认为权利要求能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定，反之，则得不到说明书的支持，不符合该款规定。
4.1，关于仅用一个或数个特征峰表征是否会导致得不到说明书支持
请求人认为，权利要求1仅以最少1个2θ角表示的粉末X-衍射峰对多晶型物的晶型进行限定，涵盖了过多未知晶型，因此在说明书中缺乏明确的概括基础；权利要求3（即原权利要求8）中以5个固态13C NMR 谱特征峰对权利要求1进一步限定，但这些特征峰仍无法唯一限定说明书中披露的具体多晶型物，因此得不到说明书的支持。
专利权人引用反证3中的决定要点认为如果本领域技术人员知晓所限定的衍射峰能够代表衍射图谱来表征该晶体，则该晶体权利要求能够得到说明书的支持，反证1-2分别证明一个PXRD峰可以鉴定苯噁洛芬的晶型I，以及一个PXRD峰可以鉴定和定量无水咖啡因的II。因此仅用一个或几个特征峰也能够明确表征该晶体，因此权利要求1和3符合专利法第26条第4款的规定。
请求人还使用证据16（反证2的补充译文）用来说明用一个峰来做定量分析，而不是用来鉴别晶体，由此证明反证2不能证明专利权人的上述观点。
合议组认为，权利要求1保护5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐，其为L-酒石酸盐，并且为无水L-酒石酸盐，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-射线衍射图至少有一个选自5.9和21.8的峰。可见权利要求1该晶体最少仅以一个2θ值即5.9或21.8来表示。
首先，虽然粉末X-射线衍射是表征晶体最直观的手段，且对于晶体结构的表征具有指纹性，但是测量条件的差异例如晶体的纯度、溶剂残留、测定仪器、环境温度等条件的差别会对获得的X粉末衍射图谱造成不同程度的影响，且在通过粉末X-射线衍射所获得图谱表征特定晶型时，通常应通过整体图谱，或至少通过主要特征峰进行表征。只采用1个特征峰尤其是2θ角度较小的峰并不足以全面反映出某一物质衍射图谱的特征，而可能会涵盖多种晶型或无定形态。具体到本案中，根据说明书的图表显示，表I中列出了A型L酒石酸盐共26个特征峰的数值，表IV列出了其中8个相对强度较强的衍射峰的数值；表III中列出了B型L酒石酸盐共26个特征峰的数值，表IV列出了其中9个相对强度较强的衍射峰的数值；表V中列出了C型L酒石酸盐共26个特征峰的数值，表VI列出了其中7个相对强度较强的衍射峰的数值。由此可见，伐尼克兰L酒石酸盐的晶体的衍射图谱具有多个峰值，其中相对强度较强的也有7-9个峰之多，只采用1个特征峰尤其是2θ角度较小的峰例如权利要求1中所述的2θ值即5.9并不能全面反映出伐尼克兰特定晶型衍射图谱的特征。
其次，说明书中所记载的A型L酒石酸盐的粉末X射线衍射试验中，表I和II分别记载了A晶体的共26个特征峰的数值，其中包括2θ角为6.1、d值为14.5的峰，以及2θ角为21.9、d值为4.1的峰，根据说明书概述部分记载所述测定的数值具有±0.2的误差计算（参见说明书第4页第6段及表格），A晶体上述两个峰在其误差范围之内与权利要求1中要求的5.9或21.8两个峰值分别重叠，即权利要求1中仅以5.9或21.8的峰值来表征的晶体至少包括A晶体和B晶体两种可能，可见，仅从说明书数据就可以看出，权利要求1中所限定的5.9和21.8这两个峰值并非特定晶体所独有，本领域技术人员预期并不能够仅凭该峰值将某一晶体与其他晶体或未知形态区分开。因此，权利要求1中仅以一个2θ值即5.9或21.8来表示的晶体涵盖了过多可能和涉案专利发明无关的伐尼克兰其他晶型或形态。而物质的溶解性、吸湿性等理化性质可能与物质处于何种形态等有关，本领域技术人员难以预期权利要求1涵盖的过多未知晶型或形态均可达到本申请的技术效果。
反证1-2中涉及的化合物及其衍射图谱与本案不同，因此不能推知涉案专利的化合物也可仅凭一个特征峰得到表征。反证3虽有如上认定，但是反证3中的化合物也与本案不同，且在权利要求中分别记载9个和17个衍射峰来进行表征，远远多于涉案专利权利要求1所述的情形，因此也无法证明涉案专利权利要求1要求保护的晶型能够得到说明书的支持。
综上，权利要求1的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求4-6中引用权利要求1的技术方案也由于相同的理由得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，以上权利要求或技术方案应予无效。由于已得出上述结论，对于请求人主张中涉及权利要求1、权利要求4-6中引用权利要求1的技术方案的其他无效理由和证据不再进行评述。
权利要求3通过5个固态13C NMR 谱特征峰对权利要求1做出进一步限定。根据说明书及附图的记载，固态NMR能够容易区分样品之间的微小物理/化学性质区别，图7A、7B和7C分别表示晶体A和晶体B和晶体C的13C PMAS光谱，可以看出化合物的光谱性质各自显著不同（参见说明书第34页第6段），表XXI分别记载了晶体A、B和C的固态13C NMR共振峰，其中B晶体有7个峰值，其中包括权利要求3中记载的5个峰值，可见权利要求3中限定了表XXI中的大部分特征峰的峰值。权利要求3引用了权利要求1，通过粉末X衍射和固态13C NMR两种方式进行测定，并根据结果对所述晶型综合表征，没有证据表明采用上述表征会同时表征多个晶体，因此就目前的表征数据而言，不足以使得本领域技术人员推测权利要求3会包含除了B晶体之外其他的未知晶体或形式而导致不能预期其效果，因此权利要求3限定的产品应理解为B晶体，本领域技术人员能理解其可以实现说明书所述技术效果。因此对请求人认为权利要求3因仅用一个特征峰和数个共振峰表征而得不到说明书支持的所述理由不予支持。
基于同样理由，当权利要求4-6引用权利要求3时，合议组对请求人所主张的因仅用有限特征峰或共振峰表征晶体从而导致得不到说明书支持的所述理由不予支持。
4.2，关于说明书是否公开充分以及相应地权利要求是否得到说明书支持
权利要求2-3以及引用权利要求2、3的权利要求4-6所涉及的化合物实际上是伐尼克林L-酒石酸盐的B型晶体。
如前所述，请求人认为，对于B晶体而言，游离碱来源不清，在不清楚游离碱原料纯度、来源的情况下，无法获得所述B型晶体。并且，实施例1制备得到了无水伐尼克兰酒石酸盐B型多晶型物，但未提供确认数据，而说明书中记载差示图显示每个盐分子中有两分子结晶水，此外实施例1产物的熔点与说明书中声称的熔点不对应，因此无法确认实施例1产物是B晶体。此外，说明书中未记载试验数据证明所述盐和晶体能够治疗权利要求5-6中所述的疾病。因此，说明书对权利要求2-6要求保护的技术方案未充分公开，不符合专利法第26条第3款的规定。
合议组认为：
关于化合物伐尼克兰的B晶体获得和确认，说明书实施例1记载了B晶体的制备工艺和条件，包括起始原料、反应条件、时间等，在实施例1末尾也记载了“通过粉末X射线衍射证实为B晶体”。同时在说明书的其他段落和附图记载了能够用于确认B晶体的X射线衍射的数据和图谱，B晶体的晶体结构数据和测定参数、B晶体的原子坐标和等价各向同性移位参数、固态NMR图谱和数据。本领域技术人员基于说明书整体记载的内容能够确认涉案专利通过实施例1的方法制得产物，并根据说明书中记载的图谱和数据加以确认。
对于原料所使用的伐尼克兰游离碱是否需要明确记载纯度、来源，首先，涉案专利是在伐尼克兰游离碱的基础上对其进行改进而做出的发明，在涉案专利优先权日之前伐尼克兰游离碱是已知的化合物（例如参见证据9第5页第6行）处于公开状态，是本领域技术人员能够获得的。因此即使实施例1没有给出原料的来源，本领域技术人员也能够获得伐尼克兰游离碱，并以其作为原料按照实施例1中记载的制备方法获得伐尼克兰酒石酸盐B晶体。其次，反证17是涉案专利的国际公布文本，在口头审理中，请求人表示对反证17的中文译文没有异议，因此反证17的内容可以用于理解涉案专利说明书的内容。其中文译文显示，在请求人引用段落的相应部位（反证17中文译文第1段），其原文应是：差示图显示两分子结晶水—每个盐分子有一分子结晶水。根据该段的前文可知，该段开头涉及的“两种晶体”指的是B晶体和C晶体，其后记载差示图显示每个盐分子有一分子结晶水。根据说明书整体记载可知，B晶体为无水酒石酸盐，而C晶体为包含一水的酒石酸盐水合物，将说明书作为整体考虑，本领域技术人员能够确认此处关于差示图的描述指的是C晶体而非B晶体。对于熔点，说明书第5页第3段记载采用差示扫描量热法测定起始熔点为约215℃，而实施例1中熔点为210.5℃且未明确记载测定熔点的方法。而本领域知道，测量熔点的方法不同可能造成测量结果产生误差。在本申请已明确记载B晶体的粉末X射线衍射的数据和图谱，晶体结构数据和测定参数、B晶体的原子坐标和等价各向同性移位参数、固态NMR图谱和数据的前提下，没有证据证明实施例1的方法无法得到晶体B，合议组对请求人关于无法确认B晶体的理由不予支持。
对于化合物伐尼克兰的医药用途，将活性化合物制成可药用盐以及晶体，可能使其理化性质产生改变，但通常不会改变其药理活性。如前所述，证据9公开了伐尼克兰游离碱是已知的化合物，其属于尼古丁受体部分激动剂（参见证据9中文译文第3页第2-4行，第5页第6行），证据1公开了包括伐尼克兰在内的式I化合物能够用于治疗肠炎疾病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、过敏性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、囊炎、焦虑症、恐慌症、抑郁症、化学制剂依赖性和成瘾症（包括包括对烟碱（和/或烟草产品）、究竟、可卡因等有依赖性或成瘾）等多种疾病（参见证据1说明书第1页），与涉案专利权利要求5-6中涉及的疾病大部分相同。本领域技术人员基于现有技术和本领域的一般知识能够预期将伐尼克兰制成L酒石酸盐并最终得到B晶体也将具有类似的药理活性。并且，说明书中记载了伐尼克兰酒石酸盐B晶体的熔点、溶解度和吸湿性等参数，据此本领域技术人员能够确认所述B晶体应具有更好的制剂学性能，从而更好地实现其药理活性。
综上，对于权利要求2,3要求保护的伐尼克林L-酒石酸盐的B型晶体以及引用权利要求2,3的权利要求4-6要求保护的技术方案，涉案专利的说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。
请求人还认为权利要求2-3以及引用权利要求2-3的权利要求4-6得不到说明书支持的理由之一在于因公开不充分，继而也导致权利要求2-6得不到说明书的支持，如前所述，对于权利要求2-3以及引用权利要求2-3的权利要求4-6要求保护的技术方案，涉案专利的说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。因而请求人的关于权利要求2-3以及引用权利要求2-3的权利要求4-6得不到说明书支持的理由不成立。
5，专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，则该发明是非显而易见的，具备创造性。
权利要求2请求保护一种化合物，其为5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐，具体内容参见前文。根据说明书记载可知，具有权利要求2表格所列的主要峰的晶体为伐尼克兰L酒石酸盐的B多晶型物（下文简称为B晶体）。
5.1，以证据1为最接近的现有技术
证据1公开了一种式I的芳基稠合氮杂环化合物，所述化合物与神经元的烟碱性乙酰胆碱特异受体部位结合并用于修饰胆碱能功能。这类化合物用于治疗肠性疾病…化学制剂依赖性和成瘾性（例如对烟碱（和/或烟草产品）、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾）…（参见说明书第1段，第7页最后一段）等多种疾病。还涉及式I化合物的可药用的酸加成盐，式I化合物的可药用的酸加成盐的实例是盐酸盐、对甲苯磺酸盐…酒石酸盐、苹果酸盐等（参见说明书第9页第2段）。证据1在实施例26中具体公开了化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐（参见说明书第51-52页实施例26）。
涉案专利权利要求2与证据1实施例26的上述技术方案相比，区别在于涉案专利要求保护前述B晶体，而证据1中则公开了伐尼克兰的盐酸盐。
关于发明实际达到的技术效果，涉案专利说明书记载，本发明的L-酒石酸盐显示的特性包括高固态稳定性和与某些药物制剂赋形剂的兼容性，这使其优于5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的已知盐。B型晶体（指B型L-酒石酸盐）还有一个特征在于：其水溶解度为约156mg/ml，…在90%相对湿度下，B型晶体具有约0.2%的吸湿性。5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐吸湿性非常弱，水溶性强和熔点高，这些特性以及其对通常的赋形剂相对无活性，使其非常适合用于药物制剂。B型晶体似乎是最合适的和最稳定的多晶型物（参见说明书第2页第4段，第5页第3段，第11页第7段，第12页第1段）。由此可见，涉案专利中所述B晶体具有非常弱的吸湿性和较高的水溶性。
专利权人提交了反证14以和现有技术进行对比，其中记载了在90%相对湿度下测量B晶体与伐尼克兰盐酸盐的吸湿性对比，其中显示B晶体的吸水量小于0.5%，而盐酸盐吸水量为64%。
请求人认为反证14不能被接受，理由是：涉案专利说明书中没有记载检测吸湿性的方法和条件，而反证14中记载的不是本领域常规方法（引用证据11），因此所记载的数据不属于指南中规定的补交的数据，与涉案专利不具有关联性。反证14中没有公开试验温度，并且引用证据8和证据15来证明储存药物的相对湿度为35-75%，因此反证14中相对湿度达到90%，不是常规的湿度水平。该检测数据是专利权人自己提交，没有权威机构认定和证明因此不具有真实性。
对此，合议组认为，涉案专利说明书中已记载了在90%相对湿度下，B型晶体具有约0.2%的吸湿性（参见说明书第5页第3段），由此可见，B晶体具有低吸湿性的效果在原始说明书中已有记载。虽然涉案专利说明书中没有详细记载具体的试验方法、条件，但是检测物质的吸湿性是本领域常规的技术手段，本领域技术人员根据具体情况和需要可确定适当的条件和方法测得并确认物质的吸湿性。反证14中采用的条件与说明书中记载 “相对湿度90%”一致，所测得的B晶体的吸水量为小于0.5%，也与说明书中记载的结果0.2%一致，因此反证14的试验结果与所要证明的B晶体的效果与说明书中记载的效果在性质和程度上整体上是一致的，并非新的技术效果。另一方面，虽然反证14中并未记载试验温度，且相对湿度为90%，与证据8和15中记载的35-75%不同，然而反证14中对B晶体和盐酸盐采用相同的试验方法进行测定，因此即使没有记载具体的试验温度，但不影响最终对比结果的得出；证据8和证据15中涉及的是药品生产管理中药物储存的湿度条件，并非进行吸湿性检测时的必需遵守的湿度范围，事实上证据11中记载的引湿性试验指导原则中相对湿度为（80%±2%）（参见附录XIX J），前述反证16中记载“在25℃分别与相对于相对湿度90%±5%条件下放置10天…”（参见附录XIX C，第2段），均与证据8和15中的湿度范围不同；本领域技术人员能够理解，只要反证14中在进行对比试验时遵守平行试验的规则，采用相同的本领域常规的试验方法和条件，得出的对比结果是符合逻辑的，其结果可以用来说明所述B晶型和伐尼克兰盐酸盐的吸湿性差异。最后，虽然该检测数据是专利权人单方提交，但是请求人并未提交任何足以否认反证14真实性的证据，也没有提交其他实验结果或给出其他足以否定反证14真实性的合理理由。基于以上理由，合议组对请求人的意见不予支持，反证14的内容在创造性评价的过程中将予以考虑。
综合涉案专利说明书和反证14的内容可知，在90%相对湿度下测量，其中显示B晶体的吸水量小于0.5%，具体为0.2%。根据证据11中的记载，在相对湿度为（80%±2%）下进行测定药品的引湿性；对于吸湿性特征描述与引湿增重的界定有如下描述：极具引湿性：引湿增重不小于15%；有引湿性：引湿增重小于15%且不小于2%；略有引湿性：引湿增重小于2%且不小于0.2%。根据说明书中记载的试验结果可知，B晶体在相对湿度为90%的条件下，吸湿性仅为0.2%，由此可见，B晶体的吸湿性不高于证据11中对吸湿性描述的下限；而反证14中记载伐尼克兰盐酸盐在相对湿度为90%的条件下，吸湿性高达64%，高于证据11中“极具引湿性”的上限。另一方面，溶解度是指在一定温度下物质在100g溶剂里达到饱和状态时所溶解的质量，溶解度在10g以上的物质称为易溶物质，如硝酸钾、食盐等。在本案中，说明书中记载B晶体的水溶解度为156mg/ml，即15.6g/100g水，根据本领域公知，B晶体的溶解度达到了易溶物质的溶解度。据此，根据上述区别技术特征所能达到的技术效果，涉案专利实际解决的技术问题是提供一种吸湿性极低同时具有较好溶解性的伐尼克兰盐的具体形式。
请求人认为证据1公开了式I化合物可制成包括酒石酸盐在内的多种药学上可接受的盐，因此给出了将伐尼克兰制成酒石酸盐的启示，或在此基础上可进一步结合证据2-7中的任一篇或几篇：证据2（第515页第1段，第514页第2段）记载有机胺类药物的有机酸盐在水中的溶解度往往大于盐酸盐，本领域技术人员为了改善溶解度，有动机选择常见的有机酸盐如酒石酸盐类替代盐酸盐；证据3（第231页最后一段，第232页）教导有机碱的盐酸盐有时因溶解度过大而吸湿，给贮存和制剂操作带来不利，因此可将它们制成有机酸盐如扑尔敏马来酸盐便无吸湿性，而其无机盐则有吸湿性，证据4（第330页）也给出了类似的教导：有机碱性药物，可以与无机酸或有机酸结合成可溶性的盐，如盐酸盐…酒石酸盐等，有机碱的盐酸盐或硫酸盐有时因溶解度过大而造成吸湿性，…就将它们制成有机酸盐；证据5（第52页）也给出了类似的教导，并进一步例举了克罗生的二氢枸橼酸盐几乎没有引湿性，而其盐酸盐引湿性很大，奥克汀的盐酸盐吸湿性很大，而枸橼酸盐则无吸湿性；证据6（第364页第2段）教导了碱性有机药物的盐酸盐在盐酸不纯净时更易稀释，但其有机酸盐确情况不同，如水杨酸毒扁豆碱…不易吸潮；证据7（第735页）公开了酒石酸本身仅略有吸潮性。因此本领域技术人员在证据1的基础上结合证据2-7中的任一篇或几篇有动机获得涉案专利权利要求1的技术方案并能够预期其效果。此外，请求人在口审时提交了证据17用来说明酒石酸盐是已上市药物中常用的可药用盐。
对此，合议组认为，对于本领域技术人员来说，虽然溶解度和吸湿性均为药物研发时可能考虑的因素，但溶解度和吸湿性这两项指标之间通常具有一定的相关性，易溶于水的活性原料本身也可能吸收水分；通常溶解度高的物质较易吸湿。证据3中也有类似的记载“有机碱的盐酸盐或硫酸盐，有时因溶解度过大而吸湿”（第232页第3段）。因此，需要考察本领域技术人员做出改进时对二者程度上变化的预期，具体来说，现有技术中是否存在具有较好溶解度的同时，获得极低吸湿性的伐尼克兰产品的启示。证据1是基于通式化合物及其治疗用途而做出的发明，其中制备获得了多个具体的化合物及其可药用盐，虽然证据1中获得了伐尼克兰的盐酸盐，并提到了结晶步骤，但是并未对其物理化学性质进行研究；证据1也提到了可将化合物制成可药用盐，并列举了酒石酸盐等多个具体的实例但未给出可药用盐与达到上述溶解度和吸湿性之间的关联。本领域技术人员根据证据1公开的上述内容，没有动机为了获得具有较好溶解性并大幅减小吸湿性的伐尼克兰来选择酒石酸盐并制成晶体。
证据2-7中也没有给出足够的启示使得本领域技术人员选择L-酒石酸盐成盐并制成特定晶体来改善吸湿性的同时保持较好水溶性。理由如下：
首先，证据3-6中提及盐酸盐等可能因溶解度过大而导致吸湿性过大，为此可采用有机酸盐来降低吸湿性。而且证据3-6中虽然例举了有机酸盐包括枸橼酸盐和酒石酸盐等，但显然并非任意的有机酸盐均具有相同的减小吸湿性的效果，针对不同的碱性化合物来说，对其吸湿性改善的需求是不同的，由此所采用的技术手段如选用的有机酸通常也是不同的。如前所述，溶解性与吸湿性之间有一定的关联，通常溶解度高的物质较易吸湿，证据3-6没有提供启示使得本领域技术人员想到用伐尼克兰酒石酸盐尤其是其酒石酸盐晶体能够获得较好溶解度同时极低的吸湿性。至于证据2，并未公开与吸湿性相关的内容；而证据7仅公开了酒石酸本身略具有吸湿性，然而并没有证据表明酒石酸本身的吸湿性与酒石酸盐、尤其是酒石酸盐的晶体的吸湿性密切相关。影响物质吸湿性的因素有很多，前述证据中并没有明确教导酒石酸作为成盐的酸根离子会给加成盐带来怎样的吸湿性效果。
请求人还提交了证据12-14，用于证明晶体的微观结构并不必然带来产品的创造性，而需要结合晶体是否产生预料不到的技术效果加以判断；而吸湿性、热稳定性等性质是本领域技术人员制备晶体后予以关注和研究的常规内容，两种晶体之间存在差异是客观存在，本领域技术人员通过常规试验即可确认的内容，并未超出本领域技术人员可以合理预期的范围。
合议组认为，虽然吸湿性、热稳定性等是药物制备成晶体后制备制剂时会关注的指标，但基于涉案专利说明书的记载和反证14的内容，涉案专利是通过选择伐尼克兰酒石酸盐并将其制成特定晶体来达到前述吸湿性和溶解性的效果，而现有技术中选择酒石酸盐仅仅是泛泛的教导，也没有证据表明现有技术中给出了启示将酒石酸盐制成晶体能够获得较好溶解度的同时大幅改善吸湿性，因此证据12-14无法证明涉案专利上述技术方案不具备创造性。证据17中也同样并未涉及酒石酸盐与获得较好溶解度的同时大幅改善吸湿性的效果之间具有关联性，因此证据17也无法证明涉案专利上述技术方案不具备创造性。
综上，请求人并未针对伐尼克兰药物本身的溶解性能和吸湿性能清楚阐述现有技术中存在通过形成酒石酸盐特定晶体可同时实现较好水溶性和极低吸湿性的药物的技术启示。
综上所述，基于证据1，进一步考虑证据2-7中的一篇或多篇，没有启示显而易见地获得伐尼克兰L酒石酸盐的B晶体来达到高水溶性和低吸湿性。因此权利要求2相对于证据1、证据1和证据2-7中一篇或多篇结合具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3引用了权利要求1，对所述晶体的13C NMR共振峰进行限定。根据说明书的记载，能够确认权利要求3实质上保护的是伐尼克兰L酒石酸盐的B晶体。基于与针对权利要求2的意见相同的理由，权利要求3相对于证据1、证据1和证据2-7中一篇或多篇结合具备创造性。
在此基础上，权利要求4-6引用了权利要求2或3，因此在权利要求2或3具备创造性的基础上，权利要求4-6引用权利要求2或3的技术方案也具备创造性。
5.2，以证据9为最接近的现有技术
证据9公开了芳基稠合的氮杂多环化合物，所述化合物与神经元尼古丁乙酰胆碱特异性受体位点结合可用于调节胆碱功能。尼古丁受体部分激动剂可选自多个化合物，如5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯（伐尼克兰）。本发明中采用的某些NRPA化合物是碱性的，并且它们与药学可接受的阴离子形成盐（参见证据9中文译文第1页第1-2段，第5页第6行，第20页第3段）。
涉案专利权利要求2与证据9相比，区别在于权利要求2是伐尼克兰的L酒石酸盐的特定晶体，而证据9是伐尼克兰游离碱。
关于技术效果，请求人认为涉案专利并未记载并验证B晶体相对于伐尼克兰游离碱具有怎样的有益效果。对此合议组认为，虽然没有将B晶体与游离碱进行对比，但如前所述，涉案专利说明书第5页第3段，第11页第7段记载了所述伐尼克兰L酒石酸盐，尤其是B晶体具有极低的吸湿性和较好的水溶性。本领域知道，物质的吸湿性与其溶解性相关，易溶于水的活性原料本身也可能吸收水分；通常溶解度高的物质较易吸湿。证据3中也有类似的记载“有机碱的盐酸盐或硫酸盐，有时因溶解度过大而吸湿”。涉案专利是基于发现伐尼克兰酒石酸盐B晶体的溶解度较高而吸湿性非常低而做出的，兼顾了溶解度和吸湿性二者之间的平衡。因此，涉案专利实际解决的技术问题是提供一种吸湿性很低同时保持较好水溶性的伐尼克兰盐的具体形式。涉案专利相对于证据9是否具备创造性的焦点问题在于，现有技术是否存在启示使得本领域技术人员有动机选择酒石酸盐B晶型来提供较高溶解度的同时具有较低吸湿性的伐尼克兰。
请求人认为，在证据9公开的基础上，进一步结合证据1，和/或结合证据2-7公开的内容，B晶体的溶解度、熔点和吸湿性等性质是本领域成盐试剂选择和盐型筛选中需要考虑的基本要素。其所得的结果在可预期层面并未产生预料不到的效果。最后，证据9中至少包含游离碱无定型物，证据10公开了无定型物的吸湿性往往较强（参见第192页第1段），因此即使B晶体相对于游离碱在吸湿性方面有任何优势，也是本领域技术人员能够预料的。
对此，合议组认为，为了获得溶解性较好、吸湿性极低的伐尼克兰产品，将面临多个可选的方法，例如可选择合适的辅料、采用包合技术或选择适当的剂型，而选择适当的可药用盐形式并制成晶体仅仅是多个可能的方法之一。即使本领域技术人员选择通过成盐并制成晶体的方式来达到上述目的，但证据9仅公开了可制成可药用盐的泛泛的启示，证据1虽然中提到了可制成如酒石酸盐等其他盐，然而在该部分列举了多个本领域常用的酸加成盐的例子，本领域技术人员结合证据1的上下文能够理解，这仅仅是对本领域可药用盐的列举，并没有从制剂需求、盐可能具有的理化性质出发进行考虑。因此本领域技术人员根据证据9或1公开的上述内容，没有动机为了从溶解度和吸湿性两方面考虑来选择酒石酸盐的晶体。
基于前文5.1节中类似的理由，证据2-7中也没有给出足够的启示，证据3-6中均未记载酒石酸盐及其晶体本身与溶解度和吸湿性之间的明确关系，因此证据3-6没有提供启示使得本领域技术人员使用其酒石酸盐晶体来获得较高溶解度和低吸湿性的伐尼克兰。至于证据2，并未公开与吸湿性相关的内容；证据7仅公开了酒石酸本身略具有吸湿性，然而并没有证据表明酒石酸本身的吸湿性与酒石酸盐、尤其是酒石酸盐的晶体的吸湿性密切相关。证据10记载了无定型物与水的亲和力较高而易吸潮，然而并未明确教导采用制成酒石酸盐及特定晶体能够获得高溶解度和低吸湿性的伐尼克兰产品。证据1-7、10中均未对同时解决伐尼克兰的溶解性能和吸湿性能这一技术问题给出技术启示。
请求人还提交了证据12-14，用于证明晶体的微观结构并不必然带来产品的创造性，而需要结合晶体是否产生预料不到的技术效果加以判断；而吸湿性、热稳定性等性质是本领域技术人员制备晶体后予以关注和研究的常规内容，两种晶体之间存在差异是客观存在，本领域技术人员通过常规试验即可确认的内容，并未超出本领域技术人员可以合理预期的范围。
合议组认为，涉案专利与证据9直接区别并非仅仅在于晶型不同，还涉及对化合物成盐、以及具体成盐的酸根离子的选择，基于涉案专利说明书的记载，涉案专利是通过选择伐尼克兰酒石酸盐并将其制成特定晶体来达到前述吸湿性和溶解性的效果，而现有技术中选择酒石酸盐仅仅是泛泛的教导，也没有证据表明现有技术中给出了启示将酒石酸盐制成晶体能够获得上述溶解度和吸湿性的性能。因此证据12-14无法证明涉案专利上述技术方案不具备创造性。证据17中也同样并未涉及酒石酸盐与获得较好溶解度的同时大幅改善吸湿性的效果之间具有关联性，因此证据17也无法证明涉案专利上述技术方案不具备创造性。
综上所述，本领域技术人员基于证据9公开的内容，或者进一步结合证据1和/或证据2-7、证据10中的一篇或多篇，也没有动机选择酒石酸来获得低吸湿性的伐尼克兰的可药用盐，更无法显而易见地获得伐尼克兰L酒石酸盐的B晶体。因此权利要求2相对于证据9、证据9和证据2-7和10、证据9和证据1、证据9和证据1和证据2-7和10的结合具备创造性。
权利要求3引用了权利要求1，对所述晶体的13C NMR共振峰进行限定。根据说明书的记载，能够确认权利要求3实质上要求保护的是伐尼克兰L酒石酸盐的B晶体。基于与针对权利要求2的意见相同的理由，权利要求3相对于证据1、证据1和证据2-7中一篇或多篇结合具备创造性。
在此基础上，权利要求4-6引用了权利要求2或3，因此在权利要求2或3具备创造性的基础上，权利要求4-6引用权利要求2或3的技术方案也具备创造性。
基于以上事实、证据和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告02809912.5号发明的权利要求1，权利要求4-6引用权利要求1的技术方案无效，在权利要求2-3，以及权利要求4-6引用权利要求2或3的技术方案的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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