发明创造名称：一种蒲地蓝糖浆剂及其制备方法和用途
外观设计名称：
决定号：41099
决定日：2019-07-18
委内编号：4W108465
优先权日：
申请（专利）号：201710140800.7
申请日：2017-03-10
复审请求人：
无效请求人：宋聚红
授权公告日：2018-03-30
审定公告日：
专利权人：徐寒梅、戚微岩
主审员：潘珂
合议组组长：陈龙飞
参审员：陈晏晏
国际分类号：A61K9/00，A61K47/26，A61K36/86，A61P31/14，A61P11/04，A61P17/02，A61P29/00，A61P7/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明不具备创造性。发明实际解决的技术问题，应当是本领域技术人员根据所述区别技术特征可以达到的技术效果而确定的。如果说明书中对于某种技术效果并未证实，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，无法确认该技术效果能否实现，则该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。
全文：
本专利的专利号为201710140800.7，申请日为2017年03月10日，授权公告日为2018年03月30日。
本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种蒲地蓝糖浆剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
制备苦地丁、板蓝根和蒲公英的提取物，所述的提取物由苦地丁1～3重量份，板蓝根2～4重量份，蒲公英6～9重量份经提取浓缩得到，包括如下步骤：
蒲公英和板蓝根用水煎煮提取，提取液中加入明胶1-5％，静置，过滤取上清；
苦地丁用水煎煮提取；
将步骤和步骤的提取液混合，浓缩，加入壳聚糖至0.1-2％，调节pH至1-2，静置，过滤；
制备黄岑的提取物，所述的提取物由黄芩2～4重量份经提取浓缩得到，包括如下步骤：
黄芩用乙醇提取得到醇提取物；
所得到的醇提取物加入明胶至1-5％，过滤，滤液中加入壳聚糖至0.1-2％，调pH至1-2，析出物即为黄芩提取物，所述的黄芩提取物为黄芩苷；
将苦地丁、板蓝根和蒲公英的提取物与黄岑的提取物混合，浓缩至比重为0.8～1.3(g/mL)，加入蔗糖使制剂中蔗糖含量为45％～65％(g/mL)。
2. 根据权利要求1所述的蒲地蓝糖浆剂的制备方法，其特征在于：所述步骤中用8～10倍50％～70％的乙醇水溶液于40-60℃条件下超声波提取得醇提取物。
3. 根据权利要求1所述的蒲地蓝糖浆剂的制备方法，其特征在于：步骤(a)和步骤(b)中每次提取时间为1～2h。
4. 根据权利要求1或3所述的蒲地蓝糖浆剂的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用15～20倍水对蒲公英和板蓝根煎煮提取两次；步骤(b)中用15～20倍水对苦地丁煎煮提取两次。
5. 一种蒲地蓝糖浆剂，其特征在于：包括苦地丁、板蓝根、蒲公英和黄芩的提取物，还包括蔗糖，所述的提取物采用权利要求1-4中任意一种方法制备得到；其中糖浆剂中蔗糖含量为45％～65％(g/mL)，提取物中有效成分包括黄芩苷，糖浆剂中黄芩苷的含量大于10mg/mL；杂质含量不超过7％。
6. 根据权利要求5所述的蒲地蓝糖浆剂，其特征在于：提取物中有效成分还包括菊苣酸和咖啡酸，糖浆剂中菊苣酸的含量大于1mg/mL，咖啡酸的含量大于0.1mg/mL。
7. 根据权利要求5或6所述的蒲地蓝糖浆剂，其特征在于：还包括芳香剂和防腐剂，芳香剂的质量含量为0.2％～1％，防腐剂的质量含量为0.01％～0.5％。
8. 根据权利要求5或6所述的蒲地蓝糖浆剂，其特征在于：还包括甜味剂，质量含量为0.2％～25％。
9. 权利要求5所述的蒲地蓝糖浆剂的用途，其特征在于：用于制备具有清热解毒或抗炎消肿的药物。
10. 根据权利要求9所述的蒲地蓝糖浆剂的用途，其特征在于：用于制备治疗腮腺炎、咽炎、扁桃体炎或疖肿的药物。
11. 权利要求5-8中任意一项所述的蒲地蓝糖浆剂在用于制备儿童型清热解毒或抗炎消肿的药物中的应用。 ”
2018年12月06日，本专利的专利权人由江苏医耐韦德生物科技有限公司变更为徐寒梅。
请求人宋聚红于2019年01月30日以涉案专利说明书未能充分公开权利要求1-11要求保护的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定为由向国家知识产权局提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-11全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CN104940303A的中国发明专利申请公告文本，公开日2015年9月30日，复印件；
证据2：“蒲地蓝中药水提液絮凝工艺优化与机理的研究”，任博平，天津科技大学工程硕士论文，2015年，复印件；
证据3：《药剂学》，崔福德，人民卫生出版社，1980年5月第1版，2014年4月第7版第60次印刷，版权页、目录页、正文第147-148页，复印件；
证据4：公开号为CN103989751A的中国发明专利申请公开文本，公开日2014年8月20日，复印件；
证据5：公开号为CN1943633A的中国发明专利申请公开文本，公开日2007年4月11日，复印件；
证据6：公开号为CN106913717A的中国发明专利申请公开文本，申请日为2017年3月10日，公开日2017年7月4日，复印件；
证据7：《中华人民共和国药典 2015年版 一部》，国家药典委员会，中国医药科技出版社，2015年6月第1版，2015年6月第1次印刷，版权页、目录页、正文第1641-1642页，复印件。
请求人认为：
（1）涉案专利说明书未能充分公开权利要求1-11要求保护的技术方案，具体理由包括：①涉案专利蒲地蓝糖浆和证据6的蒲地蓝口服液的药物剂型不同，导致其采用的辅料种类和含量也不同，液相图谱却相同，数据不可信。并且，二者图谱相同，但疗效相差很大，有悖常理。②说明书液相检测方法与图谱矛盾。③说明书表1-3、表1-1、表1-2，表2-1，表2-2中实验非单因素实验，无法排除各个因素对提取效果影响。④涉案专利说明书第95段中关于明胶加入量不清楚。⑤涉案专利说明书记载的菊苣酸标准曲线和附图矛盾，同理咖啡酸的标准曲线也存在相同问题。说明书第115-118段记载了黄芩苷、菊苣酸的标准曲线及糖浆剂中其含量和根据标准曲线计算出来的含量差值很大，不符合药品批次间稳定性的要求。⑥说明书中关于市售蒲地蓝口服液、涉案蒲地蓝糖浆中菊苣酸和咖啡酸含量的数值矛盾，即使将首次记载含量视为笔误并将其理解为提取物中含量，所得口服液和糖浆中各组分浓缩比例也存在矛盾。
（2）根据说明书记载无法得出蒲地蓝杂质含量不超过7%的结论，权利要求5没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求1中加入明胶和壳聚糖的量不清楚，造成权利要求1的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
（3）假设涉案专利数据真实充分，则以证据1作为最接近的现有技术，权利要求1和证据1的区别技术特征在于：①制备方法部分不同，权利要求1在蒲公英、板蓝根、苦地丁、黄芩提取液中加入明胶、壳聚糖，提取液调节pH=1-2；②产品剂型不同；③权利要求1中加入蔗糖使蔗糖含量为45-65%。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种改善口感的蒲地蓝药物的糖浆剂型的制备方法。对于区别技术特征①，证据2公开了明胶和壳聚糖可用于蒲地蓝提取物制备，且公开了壳聚糖添加后调节pH值是为了絮凝除杂，提高有效成分含量。证据3公开了区别技术特征②，并给出了技术启示。证据3给出了区别技术特征③的技术启示。因此，权利要求1不具备创造性。进而，权利要求2-4均不具备创造性。权利要求5要求保护一种蒲地蓝糖浆剂，证据3公开了糖浆剂定义及含糖量标准，对杂质含量不超过7%是质控常规技术手段，证据7公开了药典要求蒲地蓝的黄芩苷含量，因而在权利要求1不具备创造性时，权利要求5也不具备创造性。进而，权利要求6-8均不具备创造性。证据1已经公开了蒲地蓝的用途，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求9-11均不具备创造性。
（4）以证据4作为最接近的现有技术涉案专利仍然不具备创造性。权利要求1和证据4的区别技术特征在于：①制备方法部分不同，权利要求1与证据4提取过程中对组分的提取组合方法不同，权利要求1在蒲公英、板蓝根、苦地丁、黄芩提取液中加入明胶、壳聚糖，提取液调节pH=1-2；②权利要求1中黄芪提取方法为醇提，证据4为水提；③权利要求1中加入蔗糖使蔗糖含量为45-65%；④权利要求1中得到的是糖浆，证据4中提供的是蒲地蓝中药水提液絮凝除杂净化工艺，得到的是提取液。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种改善口感的蒲地蓝药物的糖浆剂型的制备方法。对于区别技术特征①，证据2公开了明胶和壳聚糖可用于蒲地蓝提取物制备，且公开了壳聚糖添加后调节pH值是为了絮凝除杂，提高有效成分含量。证据5公开了区别技术特征②用乙醇提取黄芩以提高有效成分含量。证据3给出了区别技术特征③和④的技术启示。因此，权利要求1不具备创造性。证据4公开了从属权利要求3中所述对蒲公英、板蓝根和苦地丁的提取时间，证据5公开了权利要求4中蒲公英、苦地丁和板蓝根提取的加水量，进而，权利要求2-4均不具备创造性。权利要求5要求保护一种蒲地蓝糖浆剂，证据3公开了糖浆剂定义及含糖量标准，对杂质含量不超过7%是质控常规技术手段，证据7公开了药典要求蒲地蓝的黄芩苷含量，因而在权利要求1不具备创造性时，权利要求5也不具备创造性。进而，权利要求6-8均不具备创造性。证据1已经公开了蒲地蓝的用途，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求9-11均不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月22日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年5月6日提交了意见陈述书，以及如下反证文件：
反证1：“壳聚糖用于大青叶等中药浸提液澄清效果的研究”，张彤等，中成药，1998年第20卷第10期，第7-10页，复印件；
反证2：公告号为CN1883566B的中国发明专利申请公告文本，公告日2010年6月23日，复印件；
反证3：公开号为CN104940301A的中国发明专利申请公开文本，公开日2015年9月30日，复印件；
反证4：公开号为CN104983805A的中国发明专利申请公开文本，公开日2015年10月21日，复印件；
反证5：公开号为CN106913627A的中国发明专利申请公开文本，公开日2017年7月4日，复印件。
专利权人认为：就蒲公英、板蓝根和苦地丁的提取而言，权利要求1与证据4相比具有的区别在于：①蒲公英和板蓝根组合提取，苦地丁单独提取；②蒲公英和板蓝根组合提取液中加入明胶1-5%；将蒲公英和板蓝根组合提取液和苦地丁单独提取的提取液混合后，加入壳聚糖至0.1-2%，调节pH至1-2；就黄芩的提取而言，权利要求1与证据4相比区别在于：③黄芩醇提物加入明胶至1-5%，过滤，滤液中加入壳聚糖至0.1-2%，调pH至1-2，析出物即为黄芩苷；④将苦地丁、板蓝根和蒲公英的提取物和黄芩的提取物混合，浓缩至比重为0.8-1.3（g/mL），加入蔗糖使制剂中的蔗糖含量为45%-65%（g/mL）。证据2并未公开区别技术特征①，包括反证2-5，以及证据1、2、4、5在内的现有技术均未公开该提取方式，对于区别技术特征②证据2加入絮凝剂种类很多，且目的在于黄芩苷过程中提取除杂，因而证据2并未公开在蒲公英和板蓝根提取液中加入明胶，将蒲公英和板蓝根组合提取液和苦地丁单独提取液混合后，加入壳聚糖并调节pH值的技术特征，根据反证1可知，中药提取物中加入天然高分子絮凝剂不仅为了除杂，有时也会反应，减少有效成分含量。证据2、4均未公开区别技术特征③和④，且未给出技术启示。权利要求1所得到的蒲地蓝药剂含有更高的有效成分，更少的杂质，因此权利要求1具备创造性。进而，权利要求2-8为从属权利要求，也具备创造性，其用途权利要求9-11也具备创造性。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月13日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年06月24日举行口头审理，并同时将专利权人的答复意见和反证文件转送给了无效请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了口头审理。在口头审理过程中，确认并记录了如下事实：
（1）专利权人指出参加口头审理的请求人的部分代理人作为代理公司的员工，在未取得代理师资格的前提下私自接受委托为公民代理，不具备出席口头审理的资格，继续出庭将违反专利代理条例相关条款规定，应予以惩罚。经休庭合议，合议组当庭告知，请求人公民代理委托手续齐全，真实有效，专利审查指南中并无相关规定专利权人所述不可以参加口头审理的情形，应当准予参加口头审理。
（2）专利权人对证据1-7的真实性、公开时间无异议。
（3）专利权人当庭放弃反证5，提交了反证6（《中华人民共和国药典 2015年版 一部》，国家药典委员会，中国医药科技出版社，2015年6月第1版，2015年6月第1次印刷，封面、版权页、部分目录页、正文第1641-1642页，同请求人提交的证据7）和反证7（《中华人民共和国卫生部药品标准 中药成方制剂 第三册》，封面页、目录页，第187页，1991年）的复印件。请求人对反证1-4、反证6真实性、公开时间无异议，因反证7无原件不认可真实性。
（4）请求人表示放弃公开不充分中第②点无效理由，即放弃由于附图5所示一张同时存在三种有效成分峰的图所导致的说明书公开不充分的无效理由。
（5）请求人指出涉案专利说明书中关于有效成分和杂质含量的实验数据不可信，因此涉案专利仅解决了口感差的问题，仅证实了提高口感的技术效果。就涉案专利中的液相图谱和证据6相同的问题，专利权人指出证据6和涉案专利是同一专利权人在同日提交的专利申请，证据6中液相色谱是错误的，申请时错误用了涉案专利糖浆剂的图谱，涉案专利的液相图谱本身是清楚的；关于小鼠炎症抑制率实验，涉案专利实施例中明确记载使用所制得的糖浆剂作为试验药物对象，和证据6中口服液是不同药物，抑制率不同是合理的。请求人指出无法确认证据6是错误的而涉案专利是正确的，因而液相图谱仍然是不可信的。
（6）关于说明书第95段明胶加入量0.1-2%，专利权人认为是壳聚糖加入量的明显笔误，明胶加入量根据全文看应为1-5%。关于标准曲线，专利权人指出，说明书第118段等处关于公式的文字记载是正确的，曲线本身也是正确的，文字记载和曲线能够对应起来，而曲线上方的公式是错误的，是由于软件原因少记录一位数字导致的。关于糖浆剂中黄芩苷、菊苣酸等的含量，专利权人解释，第110-112段的药材溶液指的是糖浆剂，该部分记载的含量首先是经过糖浆剂相应稀释倍数（20或100倍），经检测并从标准曲线上得到对应实测含量，而后根据稀释倍数算出糖浆剂中实际含量，因此前后分别是稀释前和稀释后的含量，并无矛盾。
（7）专利权人认可请求人创造性评述中对区别技术特征的认定，并指出证据2中表3-3结果显示明胶对三味中药水提液的絮凝效果并不好，且加入方式不同，证据2第22-23页仅加入壳聚糖。专利权人还指出，反证1表明絮凝剂除了除杂外，有时也会反应导致有效成分含量减少，反证2-4、6-7均为现有技术，说明现有技术中不存在和涉案专利相同的提取工艺。
2019年06月27日，本案专利权人由徐寒梅变更为徐寒梅、戚微岩，由于徐寒梅仍为变更后共同专利权人之一，其已委托代理人参加口审并陈述意见，而变更后增加的专利权人戚微岩曾作为代理人参加了口头审理并充分陈述意见，合议组不再另行组织口头审理。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 关于审查基础
本决定的审查文本为涉案专利的授权公告文本。
2. 关于证据认定
证据6、7用于证实涉案专利是否公开充分，证据1-5、证据7用于证实涉案专利是否具备创造性。专利权人对证据1-7无异议，经核实，合议组对证据1-7的真实性予以认可。证据6为专利权人于同一日提交的另一涉及蒲地蓝口服液制剂的专利申请，其中涉及了和涉案专利相同的液相图谱，证据7是涉案专利申请日之前现行药典（2015年药典），证据6、7可以用于评述涉案专利是否符合专利法第26条第3款的规定。证据1-5、7的公开时间均在涉案专利的申请日之前，属于现有技术，可以用于评述涉案专利是否具备创造性。
反证1-7均用于评述涉案专利是否具备创造性，反证5专利权人已放弃，合议组不再予以认定；请求人对反证1-4、反证6真实性、公开时间无异议，合议组对其亦予以认可。专利权人虽然提交了反证7的复印件，并表示从相应图书馆复印获得，但请求人对此不予认可。合议组认为，在专利权人未提交其他足以证实反证7真实性的前提下，复印件本身和专利权人的陈述并不足以表明其真实性，反证7的真实性存疑，因而不能用于评述涉案专利是否具备创造性。
3. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明不具备创造性。发明实际解决的技术问题，应当是本领域技术人员根据所述区别技术特征可以达到的技术效果而确定的。如果说明书中对于某种技术效果并未证实，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，无法确认该技术效果能否实现，则该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。
3.1 关于权利要求1
如前所述，涉案专利权利要求1要求保护一种蒲地蓝糖浆剂的制备方法，并限定了具体步骤。
证据1公开了一种蒲地蓝消炎胶囊及其制备方法，其制备方法的具体技术方案如下：处方质量比：黄芩3份，蒲公英8份，苦地丁2份，板蓝根3份。制备步骤如下：（1）黄芩0.55份，无尘超微粉碎至细度为10-25μm，备用；（2）其余黄芩60%乙醇提取2次，第一次10倍量水提取3h，第二次10倍量水提取2h，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度为1.20-1.24（60℃）的稠膏，备用；（3）蒲公英、苦地丁水煮2次，第一次10倍量水，煎煮1h，第二次8倍量水，煎煮1h，滤过，合并滤液，备用；（4）板蓝根加水，90℃温浸2次，第一次10倍量水温浸1h，第二次8倍量水温浸1h，滤过，合并滤液，加入步骤（3）水提液，减压浓缩至相对密度1.30-1.34（50℃）的稠膏；（5）步骤（4）稠膏，加入步骤（2）醇提取液浓缩膏，步骤（1）黄芩超微粉，电脑温控减压干燥至干，超微粉碎，混匀，分装，制粒。其中，步骤（1）和步骤（5）超微粉碎采用无尘超微粉碎技术，损失率5%以内；步骤（5）采用的电脑温控干燥技术，温度控制在70±2℃。制备得到的蒲地蓝消炎胶囊制剂黄芩苷含量基本稳定在27.0mg-31.0mg/粒之间(参见说明书0007段)。
涉案专利权利要求1和证据1上述技术方案相比，证据1中四味药物的比例落入涉案专利权利要求1的范围内，二者区别技术特征为：（1）涉案专利权利要求1将蒲公英和板蓝根一起水提，苦地丁单独水提，而后合并三者水提液，黄芩单独用乙醇提取，而后将各水提液合并，并和黄芩醇提液混合；证据1中将蒲公英和苦地丁一起水提，板蓝根单独水提，黄芩则小部分直接超微粉碎，大部分醇提，最终各提取液和微粉一起混合；（2）涉案专利权利要求1将蒲公英和板蓝根一起水提后，加入明胶1-5%处理后过滤取上清液，将上述上清液和苦地丁水提液合并后，浓缩，再用0.1-2%壳聚糖处理，调节pH值至1-2，静置过滤；黄芩醇提液加入明胶至1-5%，过滤后再用0.1-2%壳聚糖处理，同样调pH值至1-2；证据1中没有加入明胶或壳聚糖的絮凝除杂步骤，也没有调节pH值的措施；（3）涉案专利权利要求1四味提取液合并后，还需要浓缩至0.8-1.3g/mL，加入蔗糖使蔗糖含量为45-65%（g/mL），从而制备成糖浆剂，证据1中则相应合并滤液后浓缩合并制粒，最终制剂形态为胶囊。
涉案专利说明书发明内容部分认为发明针对现有的蒲地蓝中药有效成分低、口感差的问题，提供了蒲地蓝糖浆剂及其制备方法，有效掩盖药物不良气味，制成糖浆剂型；改善了提取方式，使提取时间大大缩短，主要有效成分含量显著提高，减少服药剂量，通过合理工艺最大限度保持和提纯药物活性成分，从而开发疗效更强的药物（参见说明书第11段）。具体来说，说明书第36段至第44段中记载了本发明的有益效果，进一步提供了实施例和相应实验数据。说明书实施例1研究了黄芩提取工艺的优化（表1-1至表1-3）以及蒲公英、苦地丁和板蓝根提取工艺的优化（表2-1至表2-2），结论显示在所述实验条件下，提取温度、提取乙醇浓度、提取醇量、pH值、明胶和壳聚糖的加入量对黄芩苷含量无显著影响；在所述实验条件下，提取水量、提取时间、明胶和壳聚糖的加入量对黄芩苷含量无显著影响；还记载了黄芩苷、菊苣酸和咖啡酸的标准曲线的确定（附图1-3）。实施例2记载了本发明糖浆和空白对照以及市售蒲地蓝口服液相比，对大鼠耳部肿胀抑制效果（附图4）证实了涉案专利的蒲地蓝口服液对于炎症具有良好的治疗效果。实施例3-6分别记载了4种蒲地蓝糖浆的制备方法。实施例7研究了蒲地蓝糖浆中有效成分，实施例7和对应附图5-6中显示了本发明的蒲地蓝糖浆剂的高效液相色谱特征峰位置和市售蒲地蓝口服液接近，但特征峰峰高要高于市售蒲地蓝口服液。实施例7中还记载了由考马斯亮蓝染色法和紫外分光光度法检测确认蛋白杂质含量为220ug/mL左右，市售蒲地蓝蛋白杂质含量为300ug/mL左右。
合议组认为：
（1）实施例2的抗炎效果实验中，所使用实验物质为“本实验室所制蒲地蓝糖浆”，实施例7的蒲地蓝成分实验中，所使用实验物质为“本发明蒲地蓝糖浆”，均未明确所述蒲地蓝糖浆的具体组成和制备步骤，而涉案专利说明书实施例3-6中记载了4种蒲地蓝糖浆的制备，原料比例和工艺存在较大差异，相应其产品中有效成分、杂质含量，以及抗炎效果会存在较大差异，在未明确具体实验物质的前提下，本领域技术人员无法重复实施所述实验过程并验证所述实验结果。
（2）对于抗炎效果，实施例2记载了给予0.21mL/10g时，本发明糖浆剂和空白对照以及市售蒲地蓝口服液相比对针对小鼠模型急性炎症的抑制效果，结果显示较空白对照产生了较好的抗炎效果，且相较市售蒲地蓝口服液抗炎效果也更好。但从实验设计来看，该实验中分别给予小鼠0.21mL/10g体重生理盐水和相应蒲地蓝糖浆和市售蒲地蓝口服液，在所述蒲地蓝糖浆和市售蒲地蓝口服液的具体组成、规格等信息不清楚的情况下，无从得知所给予药物中有效成分的含量，在具体有效成分给药量不明的情况下，相同单位体积的糖浆剂和口服液本身比较并无意义，因此所述抗炎效果实验的实验设计本身存在缺陷。
（3）对于实施例7所记载的技术效果，虽然涉案专利说明书中提供了液相色谱图（图4-5、说明书第177段）和蛋白杂质含量数据，说明书中第58-61段、第80-86段、第98-120段也分别记载了液相色谱的条件，专利权人的另一专利申请证据6中公开了和涉案专利说明书附图图5-6完全一致的液相图谱（参见证据6说明书第175段、附图图4-5）和完全相同的蛋白杂质含量，所显示的五种成分的峰高、峰面积完全相同，涉案专利说明书第177-178段文字记载中，峰4面积为5953.59，峰高为123.85，占总峰面积为9.50%，峰5峰面积为39159.10，峰高为613.21，占总峰面积62.45%；通过两种不同方法（考马斯亮蓝染色法和紫外分光光度法）测定的蛋白杂质含量也完全相同。而证据6中产品为另一蒲地蓝口服液，和涉案专利的糖浆剂终产品组成、辅料和制剂工艺均完全不同，在产品不同的前提下，涉案专利的糖浆剂和证据6的液相色谱特征峰乃至峰高、峰面积的数据却相同，甚至特征峰峰值精确到小数点后两位均完全相同，不同产品、不同方法所测得的蛋白质含量数值也完全相同，这不符合本领域技术人员的通常认知。对此，专利权人在无效程序中始终未给出合理的解释和证据证明。虽然在口头审理中，专利权人针对请求人的再次质疑解释说证据6中数据是撰写阶段错误所导致，涉案专利中数据才是正确的，应以涉案专利中数据为准，但该口头解释未附带任何证据，在没有任何其他证据和合理解释来支持该观点的前提下，该解释尚不足以令本领域技术人员确信。况且，从证据6的审批程序中可以看出，专利权人在该案中，始终坚持认为根据所述液相图谱数据来看，该蒲地蓝口服液含量较现有技术更高，因此和现有技术相比具有突出的实质性特点，即专利权人在该案中并未放弃所述数据，并未认为该数据有误，因此，专利权人在口头审理中所声称的观点和专利权人在证据6的审批过程中的主张并不一致。
综上（1）至（3）分析，合议组认为，说明书实施例2、7中所提供的数据和实验不能证实涉案专利糖浆剂产品和其他产品相比有效成分更高而杂质含量更低，且具有更好的抗炎效果。
（4）在以上分析基础上，从涉案专利的整体工艺出发，考虑到涉案专利和证据1相比，对各味药物提取后均增加了除杂絮凝的步骤，因此根据其制备工艺本身判断，可确认因增加除杂步骤，其杂质含量应较未除杂的蒲地蓝制剂杂质含量更低，由此可以认为涉案专利和证据1相比能得到杂质含量更低的蒲地蓝制剂。此外，关于制剂口感，由于产品形式本身为糖浆剂，加入了大量蔗糖，且经过除杂等步骤，因此虽然说明书中未提供实验证明，但其口感更好是可以预期的，涉案专利和证据1相比，口感相应得到了改善。关于提取时间和工艺，涉案专利说明书中声称涉案专利改善了提取方式，使提取时间大大缩短，鉴于涉案专利权利要求1中未限定具体提取时间，通过比较说明书中提取时间可知，黄芩和其他药物提取时间均介于1-2h之间，加入明胶搅拌时间为1h，絮凝析出时间大致在12h左右，而最接近的现有技术证据1中则黄芩提取为3h、2h，其余药物提取时间为1-2h，可见在能够比较的范围内，涉案专利的整体提取工艺时间相对并未明显缩短。
综上，说明书中并未证实涉案专利的蒲地蓝糖浆剂相比其他产品有效成分含量更高且抗炎效果更好，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，也无法确认涉案专利的蒲地蓝糖浆剂相比其他产品有效成分含量更高且抗炎效果更好，因而涉案专利的蒲地蓝糖浆剂相比证据1有效成分含量更高且抗炎效果更好的技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。由此可确认涉案专利相比证据1实际解决的技术问题是提供一种更低杂质含量和更好的口感，从而更容易被接受的蒲地蓝新剂型。
对于区别技术特征（1），证据1中同样为将蒲公英、苦地丁和板蓝根进行水提，而后合并步骤（3）和步骤（4）的水提液即合并三者水提液，因此证据1中已经给出了将蒲公英、苦地丁和板蓝根三者水提后合并水提液的技术启示。至于将蒲公英和板蓝根一起水提，还是将蒲公英和苦地丁一起水提，属于本领域技术人员的一种常规选择。而对于黄芩的提取，证据1同样为乙醇提取，而后和其他三味药物水提液合并，虽然其出于制剂剂型的考虑，有小一部分黄芩直接超微粉碎，但在面对制备液体剂型如糖浆剂时，本领域技术人员自然会联想到将黄芩全部醇提，而后和其他三味药物水提液合并。因此，在证据1的基础上，本领域技术人员将蒲公英和板蓝根一起水提，苦地丁单独水提，而后合并三者水提液，黄芩单独用乙醇提取，而后将前三者水提合并液和黄芩醇提液混合是显而易见的。
对于区别技术特征（2），证据2中公开了蒲地蓝中药水提液絮凝工艺优化与机理研究，其中介绍了蒲地蓝中药复方概况、中药水提液的特点，指出水提醇沉法、絮凝法等可有效去除中药提取液中杂质，絮凝技术在中药分离纯化中得到应用，具有诸多优点例如可以很好地保存多糖和无机成分，产品可溶性有效成分损失少，目前应用于中药领域的絮凝剂主要有甲壳质、壳聚糖、明胶等，壳聚糖在应用时应先用1%冰醋酸配成1%壳聚糖醋酸溶液，然后使用，明胶对于中药水提液中的鞣质，以及带负电荷的蛋白质、树胶、淀粉和纤维素等具有絮凝作用（参见正文第1-2页、第4页、第8-11页）。
专利权人指出证据2中表3-3结果显示明胶对三味水提液的絮凝效果并不好，且加入方式不同，证据2第22-23页仅加入壳聚糖。考察证据2的单因素实验也可得知，其中显示对于三味水提液而言，海藻酸钠、明胶等较壳聚糖等絮凝效果较差，药液浑浊无法澄清，壳聚糖是最佳的三味水提液絮凝剂（参见正文第26页），据此专利权人认为证据2并未给出选择明胶、壳聚糖用于絮凝除杂的技术启示。
对此合议组认为，根据证据2的介绍可知，明胶、壳聚糖等均为常规的中药提取液絮凝剂，对去除提取液中杂质具有较好效果，从这个角度来说，本领域技术人员将二者用于中药提取液的絮凝除杂并不存在技术难度。至于证据2中的实验结果是否足以构成技术障碍，阻止本领域技术人员将明胶这种特定的絮凝剂应用于蒲地蓝水提液的絮凝除杂，由于证据2中明确指出絮凝效果受到多种因素影响，例如絮凝剂加入量、温度、转速等（参见第42-48页），因而证据2中的相应实验结论仅能说明在所述具体条件下，明胶作为絮凝剂使用效果不佳，但尚不能构成技术障碍来证明明胶不适合用于蒲地蓝中三味水提液的絮凝除杂。因此，从证据2整体出发，本领域技术人员选择明胶和壳聚糖用于三味水提液和黄芩醇提液的絮凝除杂是显而易见的。在此基础上，证据2公开了明胶浓度可配置为2%，壳聚糖可配制成1%的壳聚糖冰醋酸溶液（参见正文第21页），还针对絮凝剂加入量展开了单因素实验，公开了使用0.25至2g/L的六个浓度值（参见正文第22页第2.2.4.1部分），在此基础上，本领域技术人员结合明胶和壳聚糖各自常规用量，不难选择出1-5%的明胶加入量，以及0.1-2%的壳聚糖加入量范围。在证据2已公开了壳聚糖需要配置为壳聚糖冰醋酸溶液后应用的前提下，本领域技术人员容易想到加入壳聚糖后，应调节pH值至壳聚糖适宜的絮凝条件，从而显而易见地选择在加入壳聚糖后，调节pH至1-2。絮凝后静置、过滤则是絮凝除杂后的常规技术手段。因此，在证据1和2的基础上，本领域技术人员能够出于得到杂质更少的制剂的动机，显而易见地得出区别特征（2）。
对于区别技术特征（3），首先，为了提高药物提取物中有效成分含量，并同时避免杂质含量同时得到提高，本领域技术人员有动机将除杂步骤和浓缩步骤进行结合，从而对已经经过除杂处理的提取液进行浓缩，来提高有效成分含量，从而提高疗效。再者，证据3中公开了糖浆剂的特点，指出糖浆剂中的药物可以是药材的提取物，糖浆剂含糖量不应低于45%，蔗糖和芳香剂可掩盖药物苦味等不适臭味，使容易服用，尤其受儿童欢迎（参见第147-148页）。在此基础上，本领域技术人员选择将四味提取液合并后，浓缩至0.8-1.3g/mL，加入蔗糖使蔗糖含量为45-65%（g/mL），从而制备成糖浆剂是显而易见的。
综上，在证据1-3的基础上，得到权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，对于产品中具有更低杂质含量和更好的口感的效果，则是根据工艺本身可以推知的。专利权人并没有提供证据证明本专利权利要求1的糖浆剂相对于证据1的胶囊剂取得了预料不到的技术效果，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
3.2 关于权利要求2-11
权利要求2在权利要求1基础上进一步限定了黄芩提取中乙醇浓度和倍数，并采用了超声波提取方法。证据1公开了黄芩提取物醇提的方法，具体公开了醇提条件为10倍60％的乙醇对黄芩提取物进行提取（参见权利要求1或说明书第7段），即所述附加技术特征已经被证据1所公开，而超声波提取方法是中药原料常规的提取方法，因此，在所引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3在权利要求1基础上进一步限定了三味水提过程中提取时间为1～2h，证据1公开了板蓝根、蒲公英、苦地丁的提取时间。具体公开了蒲公英、苦地丁水煮2次，第一次10倍量水，煎煮lh，第二次8倍量水，煎煮lh；板蓝根加水，第一次10倍量水温浸lh，第二次8倍量水温浸lh（参见权利要求1或说明书第7段）。在此基础上，得到权利要求3所进一步限定的提取时间并不需要付出创造性劳动，且说明书并未证实所述选择产生了预料不到的技术效果，因此，在所引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4在权利要求1基础上进一步限定了三味水提过程中水的倍数，证据1公开了板蓝根、蒲公英、苦地丁的水提倍数。具体公开了蒲公英、苦地丁水煮2次，第一次10倍量水，煎煮lh，第二次8倍量水，煎煮lh；板蓝根加水，第一次10倍量水温浸lh，第二次8倍量水温浸lh（参见权利要求1或说明书第7段）。在此基础上，得到权利要求4所进一步限定的水量并不需要付出创造性劳动，且说明书并未证实所述选择产生了预料不到的技术效果，因此，在所引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5要求保护一种蒲地蓝糖浆剂，并限定了其是通过权利要求1-4的制备方法制备所得，且糖浆剂中蔗糖含量为45％～65％(g/mL)，提取物中有效成分包括黄芩苷，糖浆剂中黄芩苷的含量大于10mg/mL；杂质含量不超过7％。与证据1的区别除上述制备方法之外，还在于糖浆剂中黄芩苷的含量大于10mg/mL；杂质含量不超过7％。证据7公开了蒲地蓝口服液制剂的国家标准，规定了黄芩苷含量标准为不得少于6mg/mL（参见第1642页）。如前所述，在证据1-3的基础上，得到权利要求1-4的制备方法是显而易见的，并能预期通过所述方法，会得到有效成分含量较高且杂质含量较低的糖浆剂产品。在以上基础上，本领域技术人员能够显而易见地预期根据所述制备方法所得糖浆剂中黄芩苷含量可满足大于10mg/mL；杂质含量可满足不超过7％的指标。因此，在所引用的权利要求1-4不具备创造性时，基于证据1-3和证据7，权利要求5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，菊苣酸和咖啡酸也属于蒲地蓝制剂的质量指标，由于引入了浓缩和絮凝除杂措施，本领域技术人员能够显而易见地预期根据所述制备方法所得糖浆剂中菊苣酸和咖啡酸可满足所述指标，因此，基于证据1-3和证据7，权利要求6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求7进一步限定了蒲地蓝糖浆剂中还包括芳香剂和防腐剂，芳香剂的质量含量为0.2％～1％，防腐剂的质量含量为0.01％～0.5％。如前所述，证据3已经教导了糖浆剂中芳香剂和防腐剂是常规组分（参见第148页），其浓度是结合常规实验就可以确定的。因此，在所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8进一步限定了蒲地蓝糖浆剂中还包括甜味剂，质量含量为0.2％～25％。所述附加组分和浓度是根据制剂领域的常规技术手段结合简单实验就可以确定的。因此，在所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求9-11要求保护蒲地蓝糖浆剂的用途，权利要求9-10所述具体用途在证据1中已经被公开（参见说明书第2段），权利要求11所述的儿童型清热解毒或抗炎消肿的药物，也是显而易见地可以得出的。因此，在所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求9-11所述制药用途也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.3 关于反证
反证1中介绍了壳聚糖用于大青叶等中药浸提液澄清的研究，指出壳聚糖絮凝澄清剂用于精制单味中药浸提液时有一定的适用范围，加入量、浓缩比别、放置时间和pH值均可对澄清效果有影响（参见表1、正文第8页）。壳聚糖絮凝澄清液对于大多数单味中药浸提液均有一定的澄清范围，能起一定的澄清作用。与醇沉相比，不影响甚至能提高某些成分的含量。大青叶中的靛玉红、紫菀石油醚提取物中某些成分，在絮凝液中含量偏低。提示当药液中有些成分水溶性较小时，使用壳聚糖作为澄清剂应慎重（参见正文第10页讨论部分）。整体来看，反证1提及部分药液使用壳聚糖作为澄清剂应慎重，并非意味着不能应用，反证1整体上给出的教导是壳聚糖作为絮凝剂可广泛应用于中药提取液的澄清除杂，对于部分以水溶性较小物质作为主要活性成分的中药时，可以应用但需要更谨慎，可通过实验进一步研究对提取效果的具体影响。反证2-4、反证6是涉及蒲地蓝药物制备的现有技术，其中分别涉及不同的蒲公英、板蓝根和苦地丁提取方式，进一步说明了现有技术中存在对提取方法进行改进的动机和技术启示，其中未公开和涉案专利相同的提取工艺，但这并不意味着涉案专利的提取方式就是非显而易见的；相反，本领域对于蒲地蓝药物的提取方法有多种，虽然提取顺序和方式有所不同，但均能够获得相似药效的蒲地蓝药物产品，并且如前所述，在前述证据组合方式的基础上，得到涉案专利的蒲公英、板蓝根和苦地丁提取方式是显而易见的，且说明书中并未证实这种提取方式及具体参数选择取得了预料不到的技术效果。
综上所述，涉案专利权利要求1-11不具备创造性，应予全部无效，合议组对其他无效理由和证据不再予以评述。
基于以上理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201710140800.7号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
