发明创造名称：富马酸卢帕他定的液态制剂
外观设计名称：
决定号：41196
决定日：2019-07-23
委内编号：4W108525
优先权日：
申请（专利）号：201180030947.1
申请日：2011-06-30
复审请求人：
无效请求人：扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司
授权公告日：2014-10-15
审定公告日：
专利权人：J·乌里亚奇·Y股份有限公司
主审员：肖晶
合议组组长：田甜
参审员：刘萍
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：发明相对于最接近现有技术实际解决的技术问题需要基于区别技术特征所能够产生的技术效果进行确定，对于专利权人主张的、但本领域技术人员基于原始申请文件的记载无法确认的技术效果，不能作为确定发明实际解决的技术问题的基础。
全文：
本专利的专利号为201180030947.1，最早优先权日为2010年06月30日，申请日为2011年06月30日，授权公告日为2014年10月15日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，其浓度为0.5至1.5g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定；
-一种或多种共溶剂，所述共溶剂为包含一种或多种选自由乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺及吡咯烷酮所组成的群组的共溶剂；所述共溶剂的总量为该制剂的5至50％；及
-一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4与6.5之间，并且
其中该组合物为溶液。
2. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述共溶剂不包含表面活性剂。
3. 如权利要求1所述的药学组合物，其中该组合物包含一种或多种选自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂。
4. 如权利要求3所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种共溶剂。
5. 如权利要求4所述的药学组合物，其中所述共溶剂选自由丙二醇及聚乙二醇400所组成的群组。
6. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由缓冲剂类所组成的群组。
7. 如权利要求6所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由磷酸盐缓冲剂、Na2HPO4/柠檬酸、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂，及乙酸铵/乙二胺四乙酸钠所组成的群组。
8. 如权利要求7所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种选自由Na2HPO4/柠檬酸及Na2HPO4/KH2PO4所组成的群组的缓冲剂。
9. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由碱类所组成的群组。
10. 如权利要求9所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种pH调节 剂，该pH调节剂为NaOH。
11. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述pH介于4.5与6之间。
12. 如权利要求11所述的药学组合物，其中所述pH介于5与6之间。
13. 如权利要求11所述的药学组合物，其中所述pH介于4.5与5.5之间。
14. 如权利要求1所述的药学组合物，其包含选自糖、人工甜味剂及其混合物的甜味剂。
15. 如权利要求14所述的药学组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、糖精或其药学可接受盐、及其混合物。
16. 如权利要求1所述的药学组合物，其不包含甜味剂。
17. 如权利要求1所述的药学组合物，其包含浓度为1g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定。
18. 如权利要求1的药学组合物，其另外包含一种或多种以下赋形剂：
-一种或多种着色剂，
-一种或多种调味剂，
-一种或多种防腐剂。
19. 一种制备如权利要求1至18中任一项所述的药学组合物的方法，其包括
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂中以产生第一溶液，
b)将水及所述一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂加入该第一溶液。
20. 一种如权利要求19中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将该一种或多种pH调节剂溶解于水中以产生第二溶液，及
b2)混合步骤a)及b1)中所获得的第一及第二溶液；
其中所述pH调节剂为缓冲剂。
21. 一种如权利要求19中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将水加入该先前溶液，及
b2)添加所述酸或所述碱；
其中所述pH调节剂为碱。
22. 权利要求1至18中任一项所述的药学组合物在制备用于治疗过敏性疾病药物中的应用。
23. 如权利要求22所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎或荨麻疹。
24. 如权利要求23所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎。
25. 如权利要求23所述的用途，其中所述过敏性疾病为荨麻疹。
26. 如前述权利要求22至25所述的用途，用于治疗儿童群体。”
请求人于2019年02月19日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由包括：说明书不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-26得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1、6-26的部分技术方案以及权利要求2的技术方案的优先权不成立，权利要求1-26不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求1-26全部无效。同时提交了如下证据：
证据1：申请号为US61364992的美国发明专利申请文本及其部分译文，申请日为2010年07月16日（为本专利优先权文件）；
证据2：申请号为EP103821849的欧洲发明专利申请文本及其部分译文，申请日为2010年06月30日（为本专利优先权文件）；
证据3：公开号为CN101926762A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2010年12月29日；
证据4：《药用辅料学》，傅超美等主编，新世纪全国高等中医药院校创新教材，中国中医药出版社，2008年10月第1次印刷，第94-96页；
证据5：公开号为CN101669926A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2010年03月17日；
证据6：公开号为CN10166990lA的中国发明专利申请公开文本，公开日为2010年03月17日；
证据7：“富马酸卢帕他定的化学合成、结构确证和质量分析”，赵鑫，中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑，2009年第01期，2009年01月15日出版，第E079-53页；
证据8：“HPLC法测定富马酸卢帕他定的含量”，符传山，《中国热带医学》，第9卷第7期，2009年07月，第1352-1353页：
证据9：《药学专业人员培训教材》第二版，王育琴主编，北京大学医学出版社，2009年09月第2版，2009年9月第1次印刷，第109、110页；
证据10：《国家执业药师手册》，楼凤昌等主编，清华大学出版社，2004年11月第1版第1次印刷，第937-939页；
证据11：公开号为CN102958926A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2013年03月06日；
证据12：公开号为ES2087818A1的西班牙发明专利申请公开文本及其部分译文，公开日为1996年07月16日；
证据13：公开号为EP0577957A1的欧洲发明专利申请公开文本及其部分译文，公开日为1994年01月12日。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月04日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年04月19日提交了意见陈述书、修改的权利要求书以及反证1（补充实验数据），并认为说明书针对新修改的权利要求1-21已经充分公开，符合专利法第26条第3款规定；权利要求1-21符合专利法第26条第4款和第22条第3款的规定。修改后的权利要求书为：
“1. 一种无环糊精含水液态药学组合物，其包含：
-富马酸卢帕他定，其浓度为0.5至1.5g(卢帕他定)/L的富马酸卢帕他定；
-一种或多种共溶剂，所述共溶剂为包含一种或多种选自由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300和聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂；所述共溶剂的总量为该制剂的5至50％；及
-一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂，
其中该组合物的pH介于4.5与5.5之间，并且
其中该组合物为溶液。
2. 如权利要求1所述的药学组合物，其中该组合物包含一种或多种选自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所组成的群组的共溶剂。
3. 如权利要求2所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种共溶剂。
4. 如权利要求3所述的药学组合物，其中所述共溶剂选自由丙二醇及聚乙二醇400所组成的群组。
5. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由缓冲剂类所组成的群组。
6. 如权利要求5所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种选自由Na2HPO4/柠檬酸及Na2HPO4/KH2PO4所组成的群组的缓冲剂。
7. 如权利要求1所述的药学组合物，其中所述一种或多种pH调节剂选自由碱类所组成的群组。
8. 如权利要求7所述的药学组合物，其中该组合物只包含一种pH调节剂，该pH调节剂为NaOH。
9. 如权利要求1所述的药学组合物，其包含选自糖、人工甜味剂及其混合物的甜味剂。
10. 如权利要求9所述的药学组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、糖精或其药学可接受盐、及其混合物。
11. 如权利要求1所述的药学组合物，其不包含甜味剂。
12. 如权利要求1所述的药学组合物，其包含浓度为1g(卢帕他定)/L的 富马酸卢帕他定。
13. 如权利要求1的药学组合物，其另外包含一种或多种以下赋形剂：
-一种或多种着色剂，
-一种或多种调味剂，
-一种或多种防腐剂。
14. 一种制备如权利要求1至13中任一项所述的药学组合物的方法，其包括：
a)将富马酸卢帕他定溶解于所述一种或多种共溶剂中以产生第一溶液，
b)将水及所述一种或多种选自由缓冲剂及碱所组成的群组的pH调节剂加入该第一溶液。
15. 一种如权利要求14中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将该一种或多种pH调节剂溶解于水中以产生第二溶液，及
b2)混合步骤a)及b1)中所获得的第一及第二溶液；
其中所述pH调节剂为缓冲剂。
16. 一种如权利要求14中所述的方法，其中步骤b)包括：
b1)将水加入该先前溶液，及
b2)添加所述酸或所述碱；
其中所述pH调节剂为碱。
17. 权利要求1至13中任一项所述的药学组合物在制备用于治疗过敏性疾病药物中的应用。
18. 如权利要求17所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎或荨麻疹。
19. 如权利要求18所述的用途，其中所述过敏性疾病为过敏性鼻炎。
20. 如权利要求18所述的用途，其中所述过敏性疾病为荨麻疹。
21. 如前述权利要求17至20所述的用途，用于治疗儿童群体。”
国家知识产权局本案合议组于2019年04月25日发出转送文件通知书，将专利权人于2019年04月19日提交的意见陈述书、修改的权利要求书及反证1转送给请求人。并于2019年04月26日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年06月04日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中明确以下事项：
1. 请求人当庭提交公知常识性证据14（编号续前），并当庭出示其原件，用于证明本专利中的化合物Ⅱ本身的发现是基于药典的规定而必须测定和容易确认结构的。专利权人当庭表示放弃反证1，提交了公知常识性证据反证2（编号续前）并出示其原件，用于说明权利要求1中其他共溶剂种类乙醇、甘油和聚乙二醇300能够得到说明书的支持。证据14和反证2如下：
证据14：《中华人民共和国药典》2005年版二部，国家药典委员会编，2005年01月北京第1次印刷，封面页、著录项目页、目录页、附录176-179、182-183页。
反证2：《药剂学》，张强等主编，北京大学医学出版社 ，2005年01月第1次印刷，封面、出版信息页、目录页，正文第21、22页。
专利权人对请求人提交的证据7和证据11的公开时间以及证据8的真实性有异议，对其他证据的真实性和公开时间无异议。请求人对专利权人提交的反证2的真实性和公开时间无异议。
2.专利权人认为修改后的权利要求书克服了请求人指出的优先权不成立的缺陷，请求人对权利要求书的修改没有异议，但认为修改后的权利要求6中涉及“Na2HPO4/KH2PO4”的技术方案未在证据1和证据2中记载，不能享有优先权，相应地引用权利要求6的权利要求14、15、17-21也不享有优先权。
3.请求人针对新修改的权利要求书，明确其无效宣告理由是：本专利说明书不符合专利法第26条第3款；权利要求1-21得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款；权利要求1-21不具备专利法第22条第3款规定的创造性，具体证据使用方式为：
①以证据3为最接近的现有技术：不享受优先权的权利要求6、14、15、17-21中的部分技术方案，相对于证据3与公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合、证据3与证据5-8中任意一篇的组合、证据3与证据5-8中任一篇和公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合不具备创造性；
②以证据12为最接近的现有技术：权利要求1-21相对于证据12与公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合、证据12与证据5-8、13任一篇或其组合的组合、证据12与证据5-8、13任一篇或其组合和公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合不具备创造性；
③以证据13为最接近的现有技术：权利要求1-21相对于证据13与公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合、证据13与证据5或6或其组合的组合、证据13与证据5或6或其组合和公知常识（证据4、9、10任一篇或其组合）的组合不具备创造性。
4.专利权人认为：本申请解决的技术问题是使富马酸卢帕他定充分溶解，并控制化合物Ⅱ保持在低水平以确保药物良好的稳定性；富马酸卢帕他定可能有三种结构，即富马酸连接在卢帕他定的3个N的任一个上，已知已经上市药是这三种可能结构的混合物，化合物Ⅱ是富马酸卢帕他定的3种存在形式之一。对于本申请共溶剂的定义，专利权人明确共溶剂的作用是增强溶解。关于澄清度，专利权人明确澄清度表明富马酸卢帕他定完全溶解，与稳定性没有直接对应关系。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查基础
在无效程序中，专利权人2019年04月19日提交修改的权利要求书，相对于授权的权利要求书，所做修改是删除权利要求1中共溶剂部分可选种类，对pH范围做进一步限定，删除权利要求2、7、11-13，并对其他权利要求的编号和引用关系进行调整。请求人对该修改文本无异议。
经审查，上述修改符合专利法第33条、专利法实施细则第69条的规定以及审查指南第四部分第三章第4.6.2节对无效程序中权利要求修改方式的规定。因此，本决定针对的文本为：专利权人于2019年04月19日提交的权利要求第1-21项，本专利授权公告的说明书第1-215段、说明书摘要。
（二）证据认定
证据5和12为专利公开文本，证据4和14分别为教科书和中华人民共和国药典，专利权人对其真实性均无异议。合议组对上述证据的真实性亦予以确认。证据4、5、12和14的公开日均早于本专利的最早优先权日2010年06月30日，可以作为本专利的现有技术用于评价本专利是否符合专利法第22条第3款规定的创造性。
反证2为教科书，请求人对反证2的真实性和公开时间无异议。合议组对该证据的真实性和公开性予以确认。
（三）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
发明相对于最接近现有技术实际解决的技术问题需要基于区别技术特征所能够产生的技术效果进行确定，对于专利权人主张的、但本领域技术人员基于原始申请文件的记载无法确认的技术效果，不能作为确定发明实际解决的技术问题的基础。
权利要求1请求保护一种无环糊精含水液态药学组合物，详见案由记载。
证据12公开了一种8-氯-11[1-(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-亚哌啶基]-6,11-二氢-5H-苯并-[5,6]环庚[1,2-b]吡啶富马酸盐用于治疗组胺疾病，同时公开了特定的注射剂，组成为：活性成分（即富马酸卢帕他定）100mg、苯甲醇 0.05mL、丙二醇 1ml和水加至5ml（参见证据12第7页第35-40行及其中文译文）。经换算其中含有浓度为15.625g(20/1.28=15.625)（卢帕他定）/L的富马酸卢帕他定，作为共溶剂的丙二醇的含量（%w/v）为20.72%。可见，权利要求1与证据12的区别在于：（1）权利要求1进一步限定pH范围和pH调节剂；（2）权利要求1中富马酸卢帕他定的浓度低于证据12。
专利权人主张：本专利所解决的技术问题是，在不使用环糊精的情况下获得富马酸卢帕他定溶解性好并且化合物Ⅱ的形成水平低的液体制剂，通过控制作为杂质的化合物II的量在一定范围内从而实现制剂良好的稳定性，而解决该问题的关键在于通过pH调节剂将溶液pH值控制在4.5-5.5的范围内（参见说明书第0066-0068、0157、0160、0161段）。具体地，说明书参考实例1和参考实例2表明，卢帕他定的溶解性随着pH的降低而增加，但酸性条件下会形成化合物Ⅱ，pH越低则化合物II的形成速率越高，化合物Ⅱ过量会产生杂质；实施例1-19证实了pH值介于4.74至5.60范围内的液态制剂具有较低水平的化合物II（即良好稳定性），本领域技术人员可以预期权利要求1限定的pH介于4.5至5.5之间的制剂均能够达到所述良好效果；实施例1-19中富马酸卢帕他定的量为1.28g/L，相当于卢帕他定1g/L，所述制剂溶解性和澄清度好，本领域技术人员可以预期0.5至1.5 g（卢帕他定）/L能够溶解，因此权利要求1的技术方案能够实现富马酸卢帕他定溶解与液体制剂稳定之间的良好平衡。专利权人还进一步主张，化合物II这一化合物本身的发现也是基于现有证据不可预期的。
对此，合议组认为：
首先，对于“稳定性”而言，制药领域对此具有普遍认可的通常含义，是指原料药及其制剂在不同环境条件下随时间变化保持其物理学、化学、生物学等性质的能力。本专利说明书在加速稳定性试验中仅测定了制剂贮存在40℃/75%相对湿度下存放3个月后的化合物II的含量以及溶液澄清度，未测定本领域考察制剂稳定性时通常需要检测的活性成分含量、降解产物或异构体、物理性能、溶出度等各种参数或性状的变化是否超出标准；也没有证明化合物Ⅱ含量与制剂稳定性之间的相互关系，根据说明书的记载和本领域普通技术知识，无法获知溶液中化合物II的含量对制剂的理化性质、药理药效的影响，从而无法确信本专利所主张的“3个月后小于0.85%的化合物II含量”（参见说明书第0160段）即可实现液体制剂的稳定性。对于实施例所测定的澄清度，其仅反映了溶液存储后未见不溶性杂质，富马酸卢帕他定仍充分溶解，并不能反映制剂的整体性质是否稳定，这一点专利权人当庭也表示认可。
其次，关于“杂质”，专利权人认为在制剂长期存储中过量的化合物II会被析出，从而形成杂质。然而本专利说明书中并未记载化合物II会析出形成沉淀，也未对其溶解度、活性等进行测定，实施例1-19也仅测定了3个月后化合物II的含量以及澄清度，根据所述结果无法判定化合物II是否会析出、以及何种情况、何种含量下会析出。另外，从化合物II与制剂活性成分富马酸卢帕他定的结构关系上看，化合物Ⅱ结构为，是卢帕他定与富马酸在酸性条件下反应生成，而本领域公知卢帕他定本身是含有3个N原子的生物碱类物质，其与酸会发生反应，因而富马酸卢帕他定包含三种可能结构，专利权人当庭也确认，富马酸可以连接在卢帕他定的3个N的任一个上，目前上市的富马酸卢帕他定药物是这三种可能结构的混合物。在化合物II无法与富马酸卢帕他定中包含的相应N位置的酸碱反应产物的结构相区别，同时也无证据表明其在溶解度、药效等性质上与富马酸卢帕他定的区别的情况下，无法确认化合物II属于富马酸卢帕他定制剂的杂质、会在存储中影响制剂稳定性。此外，对于化合物II本身的发现，公知常识性证据14（《中华人民共和国药典》）中规定：“对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确定其结构。对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究”，可见，对活性成分之外的杂质含量的监测和结构的鉴定是药物制剂研发制备领域的公知要求，如果化合物II作为溶液的杂质存在时，由于其含量超过0.1%，本领域技术人员根据制剂质量的一般要求自然需要对其进行检测和鉴定，从而通过常规手段即可确定该化合物的存在和结构，因而专利权人关于化合物II本身的发现是不可预期的主张无法得到支持，并且对该化合物的发现和检测并未给组合物带来预料不到的技术效果。再者，关于化合物Ⅱ含量与pH值范围的关系。虽然本专利说明书参考实例2显示pH值越低化合物Ⅱ形成速率越高，但是其溶液中仅包含富马酸与卢帕他定，并未包含其他药用辅料，由于产物结构受到溶液中氢离子浓度及其他各种离子浓度的影响，所以参考实例2的结果不能直接反映在含有多种药用辅料的制剂中化合物Ⅱ含量与pH值的关系。综合分析本专利说明书实施例1-19的实验数据，这些实施例均涉及富马酸卢帕他定的液体制剂，其中化合物Ⅱ含量与pH值变化未呈现显著相关性。例如，实施例13中pH值为5.09时化合物Ⅱ含量为0.83%，比实施例2-5中pH值为5.02、5.01和5.00时化合物Ⅱ含量（0.33%、038%、0.35%、0.4%）反而显著高，而在所测定的最低pH 4.74的实施例10和11中，化合物II的含量却为NA（不存在），可见，专利权人声称的在富马酸卢帕他定的液体制剂中pH值越低化合物Ⅱ形成速率越高的主张不能成立。同时，对于pH4.5-5.5范围之外的pH值，除了pH为5.6的实施例6外，并未检测其他pH时化合物II的含量是否超出0.85%，而实施例6中化合物Ⅱ含量仅为0.19%，远低于0.85%、却仍被排除在要求保护的优选pH4.5-5.5的范围之外，可见基于说明书记载的数据，专利权人关于需要将pH控制在4.5-5.5范围内方可获得满意的低含量化合物II的主张无法得到证实。
综上，根据本申请说明书的记载，不能得到pH值与制剂稳定性的相关性。因此，根据所述区别技术特征，本专利实际解决的技术问题是：提供了一种替代的富马酸卢帕他定溶液制剂。
对于区别特征（1），证据5公开了一种卢帕他定的液体制剂，其中卢帕他定是指卢帕他定及其可药用盐，可药用盐可选自富马酸盐，并具体公开了用于鼻腔给药的液体制剂的PH优选为4.5～6.5（参见证据5说明书第5页最后1段和第6页第2段）。可见，证据5给出了将富马酸卢帕他定液体制剂的pH调整至4.5-6.5的教导，而将所述制剂的pH进一步控制在4.5-5.5的范围内也只是本领域技术人员的一种常规选择，并且如前所述，本专利说明书并未证实该特定pH范围解决了专利权人所主张的化合物II含量控制以及制剂稳定性的技术问题，更未证实该pH范围产生预料不到的技术效果。而对于PH调节剂，证据12公开了在富马酸卢帕他定液体组合物中可包含pH调节剂（参见证据12第6页第8-11行），本领域技术人员有动机使用pH调节剂调节pH值至所述特定范围，而缓冲剂及碱是本领域常用的pH调节剂。
对于区别特征（2），本领域技术人员可以根据制剂需要调整活性成分的含量，虽然如专利权人所述，证据12中富马酸卢帕他定的含量较本专利高，但证据12中在加入丙二醇和少量水的情况下，依然制备得到了可用于注射的药物制剂，而权利要求1中限定的富马酸卢帕他定的含量远小于其在水中的溶解度（2.9g/L），更易获得充分溶解的液体制剂，因此，为丰富富马酸卢帕他定液体制剂的可选规格，本领域技术人员可以容易地根据具体需要将其制备为低浓度溶液。本申请也没有记载所述含量范围的调整带来何种预料不到的技术效果。
对于权利要求1中所含的其他共溶剂种类，证据12公开了溶剂可以为丙二醇、聚乙二醇、乙醇等（参见证据12第6页第16-21行及其中文译文），而甘油、聚乙二醇300和聚乙二醇400也均为本领域的常规溶剂，本专利也没有记载这些特定种类的共溶剂得到了何种预料不到的技术效果。
综上，在证据12和证据5以及公知常识相结合的基础上获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，其效果也是本领域技术人员能够预期的，因此所述技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4限定了共溶剂的种类，如前所述，本领域技术人员可以根据证据12的教导和本领域公知常识选择所述常用增溶剂，本专利也没有记载这些特定种类的共溶剂得到了何种预料不到的技术效果。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4也不具备创造性。
权利要求5-8限定了pH调节剂的种类，本领域技术人员可以根据需要确定pH调节剂种类， 碱例如NaOH、缓冲液例如Na2HPO4和NaH2PO4等均为本领域常用的pH调节剂（参见公知常识证据4第95页），而Na2HPO4/柠檬酸及Na2HPO4/KH2PO4也属于常用缓冲剂类型，本专利也没有记载所述特定的pH调节剂带来何种预料不到的技术效果，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5-8也不具备创造性。
权利要求9-11限定是否含有甜味剂及其种类，权利要求13限定了组合物包含着色剂、调色剂、防腐剂中的一种或多种，证据12公开了富马酸卢帕特定制剂中可包含甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂等（参见证据12第6页第1-5行、第8-11行及其中文译文），本领域技术人员可以根据需要确定是否添加所述辅料以及选择合适的常用类型，本专利也没有记载所述辅料的选择带来何种预料不到的技术效果，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-11也不具备创造性。
权利要求12进一步限定卢帕他定含量为1g/L，如前对权利要求1的评述，本领域技术人员可以容易地根据需要确定富马酸卢帕他定的含量并将其制备为溶液。在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求12也不具备创造性。
权利要求14限定了一种制备药学组合物的方法，限定了组分的混合顺序为步骤a)和步骤b)，对于其中添加组分种类的评述参见对权利要求1的评述，而将活性成分溶解于溶剂，再与含有pH调节剂的水溶液混合，这是本领域常规的液体制剂制备步骤，因此在引用的权利要求1-13的药物组合物不具备创造性的情况下，上述常规的混合制备方法也不具备创造性。
权利要求15限定了步骤b）以及pH调节剂为缓冲液，权利要求16限定了步骤b）中添加所述酸或所述碱以及pH调节剂为碱，上述组分的混合步骤均是本领域常规的制备工艺，而如针对权利要求1的评述可知，pH调节剂为缓冲剂或碱，均属于本领域常规的pH调节剂种类，本专利也没有记载上述步骤和pH调节剂种类带来何种预料不到的技术效果，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求15，16也不具备创造性。
权利要求17请求保护权利要求1-13中任一项的药学组合物在制备用于治疗过敏性疾病药物中的应用。证据12已经公开卢帕他定可以治疗涉及组胺的疾病，并例举了有关过敏和炎症的疾病，例如荨麻疹（参见证据12第5页第16-38行），因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求17也不具备创造性。
权利要求18-20进一步限定过敏性疾病为过敏性鼻炎和荨麻疹，权利要求21进一步限定用于治疗儿童群体，如上所述治疗荨麻疹已经被证据12公开，而过敏性鼻炎是常见的过敏性疾病，对儿童群体这一特定用药对象的限定并未使所治疗的疾病种类发生改变。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18-21也不具备创造性。
专利权人提交的反证2用于说明权利要求符合专利法第26条第4款规定，如前所述权利要求1-21由于不具备创造性应予以全部无效，合议组对反证2不再予以评述。
综上，鉴于本专利权利要求1-21均不具备专利法第22条第3款规定的创造性，应予以全部无效，本决定对请求人提出的其他证据和无效理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201180030947.1号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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