发明创造名称：布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
外观设计名称：
决定号：41239
决定日：2019-07-24
委内编号：4W108459
优先权日：2012-11-02
申请（专利）号：201380065731.8
申请日：2013-11-01
复审请求人：
无效请求人：张久飞
授权公告日：2017-07-25
审定公告日：
专利权人：辉瑞公司
主审员：王轶
合议组组长：侯曜
参审员：胡杨
国际分类号：C07D401/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款、第4款，专利法第33条，专利法第22条第3款
决定要点：如果修改后的内容，在原说明书和权利要求书中既没有明确的记载，也不能根据原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，则修改后的内容超出了原说明书和权利要求书记载的范围。反之，则认为没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权于2017年07月25日授权公告的专利号为201380065731.8，名称为“布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂”的发明专利权(下称本专利)，其申请日为2013年11月01日，专利权人为辉瑞公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是亚苯基或亚吡啶基，其任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自氢和卤素的R6取代；
X是O、S、C(＝O)、C(OR4)或C(R5a)(R5b)；
W是苯基或吡啶基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代；
R1是4-8元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地为(C1-C4)烷基的取代基取代；
R是氰基、氰基(C1-C3)烷基或
R2a、R2b、R3a、R3b和R4独立地选自氢或(C1-C3)烷基；
R5a和R5b独立地为氢；
Ra是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基，或任选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
Rb选自卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rc选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、 (C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或N(Re)2；并且
Re在每次出现时独立地选自氢、乙基、丙基和丁基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基。
2. 权利要求1的化合物，其中R是氰基或氰基(C1-C3)烷基。
3. 权利要求1的化合物，其中R是
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中A是并且R6在每次出现时独立地选自氢和卤素。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中A是并且R6在每次出现时独立地选自氢和卤素。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R6是氢。
7. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是O、CH2或C(＝O)。
8. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是O。
9. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是CH2。
10. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的R7取代的苯基。
11. 权利要求10的化合物，其中W是并且R7独立地选自F、Cl、甲氧基和甲基。
12. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中W是任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤代烷氧基的R7取代的吡啶基。
13. 权利要求12的化合物，其中W是
并且R7在每次出现时独立地选自F、Cl和CF3。
14. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是
其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地为(C1-C4)烷基的取代基取代。
15. 式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是并且
W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基或吡啶基。
16. 权利要求15的化合物，其中W是
17. 化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物由以下表示：
18. 式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是
Ra是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基，或任选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
Rb选自卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rc选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或N(Re)2；
Re在每次出现时独立地选自氢、乙基、丙基和丁基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基；并且
W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基或吡啶基。
19. 权利要求18的化合物，其中W是
20. 化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物由以下表示：
21. 药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的药物中的用途。
23. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫病的药物中的用途。
24. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异种免疫病症或疾病的药物中的用途。
25. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症疾病的药物中的用途。
26. 权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
27. 权利要求26的用途，其中所述癌症是B细胞增殖性病症。
28. 权利要求27的用途，其中所述B细胞增殖性病症是慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。 ”
张久飞(下称请求人)于2019年02月01日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：权利要求1、3-10、12、14、18和20-28修改超范围，不符合专利法第33条的规定，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1、3-16、18-19、21-28得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求17、20-28不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1、3、4-14、18-20、21、22-28不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，证据结合方式为：证据1结合公知常识；证据1结合证据2或证据3；单独使用证据2或证据3。请求宣告本专利权利要求1、3-28无效。同时提交了如下证据：
证据1：CN101610676A扉页，公开时间为2009年12月23日；
证据2：上海药明康德新药开发有限公司作出的BTK生化分析报告，及其中文译文；
证据3：北京赛林泰医药技术有限责任公司作出的“CT-4353和CT-4354的合成、分析与活性”的报告。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月13日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2019年03月01日提交了证据1的全文。
合议组于2019年03月14日将请求人于2019年03月01日提交的证据副本转送专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年03月28日提交了意见陈述书，认为无效宣告请求的理由不成立。同时，专利权人修改了权利要求书(共28项)，其中删除了权利要求1和18中Ra和Rc除氢以外的其他可选取代基。修改后的权利要求1和18如下：
“1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是亚苯基或亚吡啶基，其任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自氢和卤素的R6取代；
X是O、S、C(＝O)、C(OR4)或C(R5a)(R5b)；
W是苯基或吡啶基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代；
R1是4-8元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地为(C1-C4)烷基的取代基取代；
R是氰基、氰基(C1-C3)烷基或
R2a、R2b、R3a、R3b和R4独立地选自氢或(C1-C3)烷基；
R5a和R5b独立地为氢；
Ra是氢；
Rb选自卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rc是氢；
Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或N(Re)2；并且
Re在每次出现时独立地选自氢、乙基、丙基和丁基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基。
18. 式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是
Ra是氢；
Rb选自卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；
Rc是氢；
Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或N(Re)2；
Re在每次出现时独立地选自氢、乙基、丙基和丁基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基；并且
W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基或吡啶基。”
同时还提交了如下反证：
反证1：本专利申请公布文本CN105008344A，公开时间为2015年10月28日；
反证2：Sandeep Mahajan等人，The Journal of Biological Chemistry，第274卷第14期, 第9587-9599页，1999年04月，及相关部分中译文。
合议组于2019年04月08日将专利权人提交的上述意见陈述书、权利要求修改替换页和反证副本转送给请求人。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月20日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年07月01日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组记录了如下事项：
1.关于证据：
①专利权人认可证据1的真实性和公开性，对证据2的译文准确性没有异议。
②请求人当庭出示了证据2和3的原件，并主张证据2中“CT-4353-01”和“CT-4354-01”表示的化合物与证据3中“CT-4353-01”以及“CT-4354-01”表示化合物一致，用于证明落入了权利要求1的保护范围的“对照化合物”的BTK抑制活性效果；经核对，专利权人认可请求人提交的文件与原件内容一致，但认为上述证据为单方委托的第三方机构的实验报告，未经过公证，相关人员未出庭接受问询，证据2和证据3是两份独立的证据，不认可证据3能够解释证据2中化合物代号的具体含义，证据2仅记载了化合物的代号，不清楚其结构纯度等，证据3没有记载原料化合物的来源等，并且，证据2和3载明的时间在本专利优先权日之后，综上，专利权人不认可证据2和3的真实性，亦不认可其能够作为现有技术使用。
请求人主张：上述证据证明的是客观事实，即使显示日期在本专利优先权日之后，也可以作为现有技术使用，证据2涉及的化合物代号表达的含义与证据3中相应代号表示的一致。
③请求人当庭提交公知常识性证据，证据4：“药物化学总论” 第三版，郭宗儒著，科学出版社，2010年09月第四次印刷，出版信息和编委会信息页、目录页，第458-467，566-581页，使用459-467页，以证明通过电子等排理论来进行药物结构设计，且第466页中化合物275和276与本专利的情形类似；第571-577页证明骨架迁越是寻找新的活性分子是药物开放的思路，且第573-574页记载的由化合物40设计合成化合物41的情形与本专利的情形类似；第578-579页记载了对首创药物进行模拟和更新的必要合议组当庭将上述证据转送专利权人。请求人当庭出示了证据4的原件，经核对，专利权人认可证据4的真实性和公开性。合议组告知专利权人可在三个工作日内针对证据4进一步提交书面意见。
④专利权人当庭出示了盖有“中国医学科学院图书馆”红章的反证2的复制件，请求人经核对认可其真实性，亦认可反证2的译文准确性。
2. 请求人认为，专利权人于2019年03月28日提交的权利要求修改文本不符合专利审查指南关于无效阶段的修改要求，不应予以接受。
合议组当庭宣布，上述修改文本不符合无效宣告程序中有关修改的相关规定，不予接受，因此本次口头审理以本专利的授权公告文本作为审查基础。
在此基础上，请求人明确：(1)无效宣告请求的理由和证据使用方式与请求书一致；(2)关于专利法第33条的理由，请求人对于授权公告文本中删除部分取代基的可选择范围的方式的修改无异议，坚持“对于取代基的其他修改方式、权利要求20中增加了原权利要求书未覆盖的具体化合物以及权利要求21补充引用了权利要求2-14、16、19任一项的化合物或其药学上可接受的盐”的内容超出原说明书和权利要求书记载的范围的理由；(4)关于专利法第26条第3款，请求人主张该理由针对的权利要求与得不到说明书支持所针对的权利要求一致。
口头审理结束后，请求人和专利权人分别与于2019年07月03日、04日提交了庭后代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
专利权人于2019年03月28日提交了权利要求修改替换页，其中在授权公告文本的基础上，删除了权利要求1和18中Ra可选自“卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基，或任选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；”以及Rc可选自“卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基； Ra和Rc除氢以外的其他可选取代基”。
合议组认为，本专利的授权公告文本中，权利要求1和18分别保护一种通式化合物或其药学上可接受的盐，通式中分别包含8个和3个可变基团，各个基团均为在一定范围内变化的基团，权利要求1和18属于典型的马库什权利要求。专利权人对马库什权利要求作出的上述修改不属于并列技术方案的删除，同时也不属于使用其他权利要求记载的技术特征对权利要求1进行进一步限定以缩小保护范围的情形，因此，专利权人提交的修改文本不符合无效宣告程序中有关修改的规定，不予接受。
在此基础上，本无效宣告请求决定的审查基础是本专利的授权公告文本。
2.证据认定
2.1 证据1是中国专利文献，证据4是正式出版的中文书籍节选，公开日均早于本专利的优先权日，专利权人对上述证据的真实性没有异议。在此基础上，合议组对上述证据的真实性亦予以认可。
2.2 反证1是本专利的公开文本，反证2是外文期刊文献，请求人对上述证据的真实性以及反证2的译文准确性没有异议。在此基础上，合议组对上述反证的真实性和译文准确性亦予以认可。
2.3 证据2是上海药明康德新药有限公司的实验报告，报告显示时间为2018年07月09日，该报告署有“毛玮峰 2018年07月19日”，该报告中记载了实验化合物名称分别为“CT-1206-01”、“CT-4353-01”、“CT-4354-01”和依鲁替尼。证据3是北京赛林泰医药技术有限责任公司出具的实验报告，其显示的日期为2018年06月07日，其包括合成、分析和生物活性测试三部分，该报告中有“段小伟”、“季业龄”和“孙莹”的署名，该报告第3页记载了“CT-4353-01”和“CT4354-01”的结构式。
专利权人对证据2的译文未表示异议，合议组亦认可其译文准确性。合议组认为：首先，证据2和证据3是由请求人单方委托第三方机构出具的实验报告，二者未经过公证，相关实验人员没有出席口头审理质证，也没有其他证据对上述实验报告佐证。因此，对证据2和证据3的真实性不能认可；其次，证据2报告正文包括6页，其中记载了分析原理、分析条件、QC数据、IC50概括和剂量响应曲线。但证据2全文未对译文第5页的表格中列出的以“CT-1206-01”、“CT-4353-01”、“CT-4354-01”代号表示的化合物进行诸如名称、结构等的进一步说明，以没有其他证据表明上述代号在本领域具有公知的含义，尽管请求人主张“证据3中的代号与证据2一致，因此证据3中记载的化合物结构式可以用来解释证据2中上述代号的含义”，但由于二者由两家机构各自独立作出的试验报告，请求人在口头审理过程中也表明“证据2和3的实验人之间是无关的”，因此，在没有进一步证据佐证的情况下，不能仅以代号一致而认为证据2中的化合物具有证据3所示的结构，因此，证据2不能证明请求人所主张落入权利要求1保护范围的“对照化合物”的BTK抑制活性数据；至于证据2和3的内容能否证明请求人的具体主张，合议组将在下文详细说明。
3.关于专利法第33条的无效宣告的理由
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
如果修改后的内容，在原说明书和权利要求书中既没有明确的记载，也不能根据原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，则修改后的内容超出了原说明书和权利要求书记载的范围。反之，则认为没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。
请求人主张，与原始申请文件的权利要求相比，本专利授权公告文本中的权利要求1、3-10、12、14、18和20-28的修改超出了专利法第33条的规定，具体理由如下：
(1)将原权利要求1中“A是亚芳基、5元杂芳基或6元杂芳基”修改为“A是亚苯基或亚吡啶基”的情形；增加了A的取代基为氢的情形；将“W是芳基、5元杂芳基或6元杂芳基”修改为“W是苯基或吡啶基”的情形；将Re中的取代基为“(C1~C4)烷基”修改为“乙基、丙基和丁基”的情形；将原权利要求18中的Re的取代基为“（C1~C4）烷基”修改为“乙基、丙基和丁基”；而且修改后的这些选择范围之间形成了新的组合，概括出的马库什化合物超出了原说明书记载的范围；
(2)权利要求20中除原本记载的四个具体化合物外，增加了实施例128~166的具体化合物；另外，权利要求21补充了引用权利要求2-14、16、19任一项的化合物或其药学上可接受的盐。上述修改不是为了克服审查意见通知书指出的缺陷所做的修改，与原权利要求相比扩大了保护范围，基于相同的理由，权利要求22-28的修改也不符合专利法第33条的规定。
此外，请求人在口头审理过程中表示对于权利要求中以删除取代基部分可选范围的修改方式没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。
对此，合议组认为：
(1)经查，本专利说明书第[0040]、[0041]、[0047]和[0048]段已经对本专利说明书中所使用的术语“芳基”、“亚芳基”、“杂芳基”和“亚杂芳基”做了清楚的定义，其中“芳基”具体可以是“苯基”，则“亚芳基”则可以是“亚苯基”，而“杂芳基”可以是“吡啶基”，“亚杂芳基”可以是“亚吡啶基”，本专利说明书第[0037]段记载了“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基等，授权公告文本中将权利要求1和18限定的通式中取代基所作的相应修改直接、毫无疑义地从原始申请文件中确定，未超出原说明书和权利要求书记载的范围。
对于增加了A的取代基为氢的情形，本专利公开文本中权利要求1记载了“A是亚芳基、5元亚杂芳基或6元亚杂芳基，其任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自……的R6取代”，其中的“任选被……取代”涵盖了A不被取代的情况即被氢取代，因此，此处修改未超出原说明书和权利要求书记载的范围。
对于不同的取代基的可选范围之后形成的新组合，经查，说明书第[0005]-[0019]段对通式(I)的化合物的取代基的可选范围进行了限定，说明书第[0036]-[0048]段对各个术语进行了定义，对取代基可选的范围进行了上位概括和下位可选基团的列举，基于说明书的上述内容，本领域技术人员容易理解涵盖了说明书明确记载的上位及下位概括的上述可选范围之间进行组合，权利要求中的上述修改没有组合出具体化合物，因此该修改未超出原说明书和权利要求书记载的范围。
(2)权利要求20中增加了实施例128~166的具体化合物，已经明确记载在说明书的上述实施例中，虽然该权利要求相较于修改前的权利要求扩大了保护范围，但并未超出原说明书和权利要求记载的范围，该修改符合专利法第33条的规定；另外，请求人所主张的此处修改不是为了克服审查意见通知书指出的缺陷所做的修改，对应的法条应当是专利法实施细则第51条第3款，其不属于专利法实施细则第65条所规定的无效宣告请求的理由。
另外，本专利说明书涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，说明书第[0020]段记载了包含所述化合物的药物组合物，第[0021]段记载了所述化合物可用于治疗相应的病症，由此可见，权利要求21补充了引用权利要求2-14、16、19任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及将权利要求22-28记载的治疗方法改成了制备相应药物的用途，并未产生超出原说明书和权利要求书记载的范围的技术方案。
综上所述，请求人主张权利要求1、3-10、12、14、18和20-28的修改不符合专利法第33条规定的理由不能成立。
4.关于专利法第26条第3款和第26条第4款有关支持的无效宣告理由
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明或者实用新型做出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含了专利权人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，则这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。反之，则认为权利要求书得到了说明书的支持。
判断说明书是否充分公开了要求保护的技术方案，应当基于说明书的整体内容并结合本领域技术人员的普通技术知识来加以判断，如果本领域技术人员通过阅读说明书整体内容并结合其所掌握的普通技术知识能够获得足够的信息，明悉实现发明的技术手段、解决其技术问题，并预期到其技术效果，则说明书满足充分公开的要求。
4.1 关于权利要求1、3-16、18-19、21-28得不到说明书的支持，请求人主张：(1)本专利涉及一类通式化合物，包含多个取代位点及变量取代基，权利要求1进行限定时主张了极大的范围，形成了无数组合方式，实施例部分仅能覆盖有限的情形，例如R1为五元含氮杂环的化合物仅见于实施例7和实施例8(此时R是氰基或氰基烷基)，完全不涉及R1为五元含氮杂环，且其在所述氮上被R取代且R是的情形。(2)说明书所提供的166个实施例中，BTK抑制的IC50值差异悬殊，其中，最低即效果相对最好的是实施例127（IC50：O．18）和实施例130（IC50：O．17）；BTK抑制的IC50值最高即效果相对最差的是实施例113（IC50：264）、实施例139（IC50：247）和实施例147（IC5O：241），上述IC50比值最大约为1553（即264、0．17）。另外，绝大部分化合物具有特定的立体构型，且同种化合物不同立体构型之间的IC50值差异明显。也就是说，仅本专利说明书自身所记载的技术信息也足以表明 当取代方式和构型发生改变，所得化合物的结构、性质及应用活性都可能呈现无规律、不可直接预见的差异；(3)证据2和证据3能证明至少部分结构无法作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其中CT-4353、CT-4354对BTK活性的抑制作用非常差，IC50值大于100nM，对BTK激酶基本没有抑制活性。
专利权人主张：(1)本专利实施例部分给出了多达166个具体化合物的合成、结构表征和活性数据，这些化合物充分支持了权利要求1中各变量的定义。另外，由于实施例中涉及的166个具体化合物的结构与式(I)中各变量对应的基团非常多样，而这些化合物均具有BTK抑制活性(参见本专利说明书第[0991]-[0992]段表1中的数据)，本领域技术人员据此能够确定，式(I)所示的母核结构对于化合物具有BTK抑制活性是决定性因素，而在权利要求1所定义范围内的变量变化尽管可能使化合物的BTK抑制活性高低有所差异，但不会改变化合物是BTK抑制剂的事实；(2)关于“证据2、3已证实至少部分结构根本无法作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”的问题，首先，证据2和3的真实性不能认可因而不应被采信。其次，退一步说，即使考虑证据2和3，证据2和3中给出的CT-4353和CT-4354的BTK抑制IC50均远远小于10μM(10,000nM)，按照本专利说明书第[0073]段中给出的定义，这两个化合物均为有效的BTK抑制剂。请求人未提供任何证据支持“IC50值大于1000nM即表明对BTK激酶基本没有抑制活性”的观点。如反证2所示，在本专利的优先权日之前的现有技术中，具有高达17.2±0.8μM(17200±800nM)的IC50的化合物FM-A13也被认为具有BTK抑制活性(参见反证2第9587页左栏第17-18行)。因此，证据2和3并不能证明权利要求1的概括包含申请人推测的内容。
合议组查明：权利要求1保护通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利说明书第[0004]段记载了本文中描述布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。本文中还描述合成这样的抑制剂的方法、使用这样的抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病包括其中抑制BTK向患有疾病的患者提供治疗益处的疾病。本文中还描述包含BTK抑制剂的药物制剂。实施例部分制备了166个具体化合物，并对产物结构通过1H NMR进行了测定。并在实施例167中通过人BTK LanthaScreen测定法测定了BTK抑制，表1显示上述化合物的IC50值介于0.17-241nM，表2中列出了部分化合物的B细胞IC50、HWB IC50和EGFR IC50的结果。说明书第[0073]段记载了用于本专利说明书中所述的方法的BTK抑制剂化合物以小于10μM的体外IC50抑制BTK或BTK同源物激酶活性。
合议组认为：首先，权利要求允许对说明书记载的一个或多个实施方式或实施例概括，对马库什通式化合物而言，并不是需要对每一种取代基组合得到的化合物都进行制备以及活性测定。在本案中，说明书实施例的具体化合物覆盖了权利要求1的通式不同取代的情况，例如R1可以是五元含氮杂环，六元含氮杂环，其上的取代基R也覆盖了氰基、氰基(C1-C3)烷基或丙烯酰基等情况，实施例1-166中制备了这些化合物并进行了结构进行了表征，通过多种测定方法测定了其活性。基于说明书记载的内容，专利权人基于记载的多个化合物的活性的研究推测通式(I)所示的化合物具有类似的活性没有超出本领域技术人员的预期。其次，退一步讲，即使考虑证据3的内容，其中记载了落入本专利权利要求1通式(I)的化合物CT-4353和CT-4354对BTK激酶活性的抑制作用IC50值分别为3848±482nM，1488±251nM，按照本专利说明书上述记载，上述数值亦符合本专利所称的具有抑制BTK激酶活性的标准（参见本专利说明书第[0073]段）。需要指出的是，不同的药物化合物的各种性质必然存在一定的差异，最终将其开发为上市药物的过程中需要考虑包括IC50在内的各种因素，而即使是IC50值测定，也可能存在各种实验方法和试验对象，并不会仅仅由于某个特定试验中IC50值略高而认为某一化合物不具备BTK特异性酪氨酸激酶抑制活性，因此，基于本专利说明书的内容，本领域技术人员会将CT-4353和CT-4354视为有前景的一类布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂化合物。进一步地，反证2记载了即使是体外抑制人BTK的IC50值为17.2±0.8μM的化合物LFM-A13也被研究人员视为BTK特异性酪氨酸激酶抑制剂（参见反证2译文最末一段），证据3中所记载的两种化合物CT-4353和CT-4354的IC50值3848±482nM，1488±251nM低于上述数值，也就是说，在这样的IC50值水平仍然可被视为BTK抑制剂。因此，即使考虑证据3的内容也不足以证明本专利权利要求1所涵盖的化合物不能解决发明所要解决的技术问题，请求人主张权利要求1得不到说明书支持的理由不能成立。
权利要求3-14直接或间接地引用了权利要求1，权利要求15保护通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求16是权利要求15的从属权利要求，权利要求18保护通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求19是权利要求18的从属权利要求，权利要求21-28直接或间接地引用了权利要求1-20。经查，权利要求15和18所限定的通式(II)是权利要求1的通式(I)的化合物的进一步的限定。因此，基于上述相同理由，请求人主张权利要求3-16，18-19和21-28得不到说明书支持的理由也不能成立。
4.2 关于专利法第26条第3款说明书未充分公开的理由，请求人除了上述权利要求得不到说明书支持的通式化合物涵盖过大范围的理由外，还主张了关于化合物的活性，即便是本专利说明书实施例中公开的若干化合物也仅仅是验证了其体外活性，并没有公开体内活性实验数据。本领域技术人员仍无法预料其必然具有说明书所声称的对于疾病的治疗效果。
对此，合议组认为体内活性实验数据并不是药物化合物证明其效果的必要条件，相比体内试验利用整个生物体进行实验，体外活性实验更简单、更方便，其对于药物化合物的活性效果的验证具有重要意义，能够在一定程度上反映药物的活性。因此，请求人基于缺少体外活性实验数据主张本专利说明书未充分公开的理由亦不能成立。
综上，请求人关于说明书未充分公开的理由不能成立。
5.关于专利法第26条第4款有关清楚的无效宣告理由
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
请求人主张：权利要求17和20分别保护“化合物和其药学上可接受的盐”。本领域技术人员无法确定其请求保护的主题究竟是指“化合物和其药学上可接受的盐”组成的组合物，还是分别指“化合物”或“其药学上可接受的盐”。
专利权人主张：本领域技术人员了解上述撰写方式并不是组合物权利要求撰写的方式，其主题无疑应当被理解为“化合物或其药学上可接受的盐”。
合议组认为，判断权利要求是否清楚应当站在本领域技术人员的角度来考虑，本领域技术人员能够理解权利要求17和20保护“化合物和其药学上可接受的盐”是指保护该化合物，也保护该化合物药学上可接受的盐，而不会将其理解为保护的是化合物和其药学上可接受的盐组成的组合物。因此，请求人关于权利要求17和20不清楚的理由不能成立。
6.专利法第22条第3款创造性的无效宣告理由
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
化合物权利要求的创造性判断原则是，结构上与已知化合物不接近的、有新颖性的化合物，并具有一定用途或效果，即可以认定其具备创造性；两种化合物结构上是否接近，应当结合其技术领域进行判断。
该判断原则的内在逻辑与“三步法”是一致的。具体而言，当发明要求保护的化合物与最接近现有技术的化合物“结构不接近”时，如其具有一定的用途和效果，则发明对最接近现有技术所做的贡献其实应当被认定为至少提供了一种不同于现有技术的其他结构的化合物，只要这一贡献能够得到确认，相应的技术问题就已经得到解决，此时当然无需再与现有技术进行用途或效果上的比对；相反，当二者“结构接近”时，通常意味着结构上的区别较小，此时需要依据该化合物的用途和或效果，重新确定其对最接近现有技术的贡献。
请求人主张：权利要求1、3-14、18-28不具备创造性。证据结合方式如下： (1)以证据1作为最接近的现有技术，证据1结合公知常识，证据4作为公知常识性证据。证据1公开了通式(D)的化合物，尤其是公开了实施例1i公开了如下所示的化合物15。实施例1a-1f也披露了结构高度相近的化合物4、13、14、12和11。请求人认为权利要求1公开的化合物与证据1公开的上述化合物的区别仅在于：权利要求1的化合物与A及R1相连的基团为取代吡唑，证据1通式(D)的化合物对应的基团为氨基取代的吡唑并嘧啶。发明实际解决的技术问题是提供一种替代的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。然而，在针对已知药物进行结构优化/规避设计时，本领域技术人员容易根据此类药物作用的构效关系以及与靶标的作用模式等对其进行结构的优化/规避设计，这属于本领域的公知常识。就本专利而言，芳环、杂芳环的单环和双环在电子性质上接近，对于本领域技术人员来说，将证据1所披露的氨基取代的吡唑并嘧啶替换为取代吡唑进而得到结构上相似的本专利所保护的化合物属于本领域常规的技术手段，证据4用于证明上述公知常识。上述替换没有取得预料不到的技术效果，因此，权利要求1不具备创造性。基于类似的理由，权利要求3-14、18-28也不具备创造性。(2)证据1结合证据2或3以及单独使用证据2或3。由于证据2和3证明了落入权利要求1的化合物的BTK活性的抑制作用非常差，其相对于现有技术并没有实现显著的进步，因此，权利要求1、3-14、18-28也不具备创造性。
6.1 关于第(1)组证据1结合公知常识的理由：
合议组查明，证据1权利要求1公开了一种式(D)化合物或其药物活性代谢物、或药物可接受的溶剂化物、药物可接受的盐或药物可接受的前体药物，式(D)化合物具有以下结构：
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
Y是任选取代的基团，选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
Z是C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(O)x、NHS(＝O)x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8结合在一起形成键；
R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4 烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。另外，实施例部分制备了如下化合物：
实施例1a
实施例1e
实施例1d
实施例1b
实施例1c
实施例1i
化合物4
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮
证据1说明书第119-120页表2中列出了上述具体化合物的BTK IC50数据
化合物编号
BTK IC50(nM)
4
0.72
11
1.6
12
1.9
13
<>
14
1.4
15
2.5
将本专利权利要求1的化合物与证据1公开的化合物相比，可以看出，权利要求1的通式(I)中与A和R1相连的基团为4、5位上分别被和 取代的吡唑，而证据1的化合物该位置为吡唑并4-位氨基取代的嘧啶，如下表所示：
本专利权利要求1
证据1通式(D)
对此合议组认为：如前所述，证据1公开的通式(D)的化合物和上述具体化合物4、11-15中均包含了吡唑并4-位氨基取代的嘧啶。该部分结构与本专利中保护的4、5位上分别被特定基团取代的吡唑即相比，，本专利的化合物是特定基团取代的单杂环结构，而证据1该部分是吡唑并4-位氨基取代的嘧啶是含氮双杂环稠合结构，两者结构差异较大。基于上述理由，合议组认为本专利权利要求1的化合物与证据1公开的化合物结构上不接近。
经查，证据4第579页记载了“分析模拟创新药物与首创药物的结构特征，可认为是在保持药效团前体下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团”，“模拟创新药物的分子设计，主要是骨架的变换，变换的方式很多，可归纳为3个层次：电子等排，优势结构和骨架迁越”，第459-467对电子等排的原理进行了说明，表11-5和11-6给出了氢化物置换规则电子等排体和外层电子数相同的电子等排体，表11-11给出了常用的生物电子等排体，第465页文字部分倒数第2段记载了杂环之间互为电子等排进行优化设计的成功实例很多，例如组胺H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁等药物的创制是成功的范例。证据4第466页下方记载了苯环上两个取代基之间形成分子内氢键，构成“假环系”，可认为是芳杂环的电子等排体。利尿药阿米洛利275的酰基与胍基氢形成的氢键构成了第2个杂环系，从而合成了噁二唑化合物276，后者仍有利尿作用。
第573-574页记载了研制表皮生长因子(EGFR)激酶抑制剂，根据EGFR抑制剂埃罗替尼(40)与激酶晶体的三维结构的结合表征，设计合成了水杨酸酰苯胺类化合物(41)，水杨酸的酰基氧与酚羟基形成分子内氢键，两个氧原子作为氢键接受体，固定在激酶的活性部位，取代的苯胺环以低能构象的取向进入疏水腔。
请求人主张证据4证明了芳环、杂芳环的单环和双环在电子性质上接近，对于本领域技术人员来说，将证据1所披露的氨基取代的吡唑并嘧啶替换为取代吡唑进而得到结构上相似的本专利所保护的化合物属于本领域常规的技术手段。证据4中所列出的化合物275到化合物276的结构设计，以及化合物40到41的结构设计与本专利的情况类似，本领域技术人员能够对证据1进行相应的结构改造得到权利要求1保护的化合物。
合议组认为：证据4公开的上述内容对药物开发的主要思路进行了泛泛的描述，请求人所主张的化合物275为吡嗪环单键连接的酰基且酰基碳上连接的胍基氢与酰基的氧形成的氢键，与276吡嗪环单键连接噁二唑环，认为两者属于电子等排体，化合物40中的杂环结构为苯并嘧啶，化合物41为苯上相邻位置分别被酰胺基和羟基取代，且酰胺基中的氧与羟基上的氢形成氢键，认为两者属于电子等排体，但化合物275和化合物41均与本专利化合物结构不同。化合物275为吡嗪环，本专利为吡唑环，本专利吡唑环上相邻位置分别被氨基和酰胺基取代，而化合物275形成氢键成环的取代基仅为吡嗪环上同一个位置取代的基团，并非吡嗪环相邻取代的酰胺基和氨基；化合物41为苯环上分别连接的羟基与酰胺基中的氧形成氢键，其与本专利化合物除环结构不同外，取代基也不同，本专利为吡唑环上连接的酰胺基和氨基。因此证据4上述公开的化合物与本专利的化合物的结构差异大，且化合物275和276是利尿药，化合物40和41是表皮生长因子激酶抑制剂，证据4没有对将吡唑并4-位氨基取代嘧啶改变为本专利中保护的4、5位上分别被特定基团取代的吡唑结构在本领域中被认为是接近的结构给出启示，更不涉及上述结构对化合物BTK抑制活性的影响。证据4给出的药物开发的主要思路仍然涉及多个方面，可能对其杂环部分，也可能对环上的取代基进行修饰，本领域技术人员在面对作为最接近的现有技术的证据1的情况下，可对其进行各种方式的修饰，修饰以后得到的化合物是否具有BTK活性也无法预期。
基于以上理由，合议组认为，本专利权利要求1的化合物与证据1的化合物在结构上不接近，在本专利的说明书检测并验证了符合该通式的化合物具有一定的BTK抑制活性的情况下，以证据1结合上述公知常识性证据即证据4不足以破坏权利要求1的创造性。
6.2 关于上述第(2)组使用证据2或3作为最接近的现有技术评价创造性的理由，合议组认为，如本决定三、2.证据认定部分所述，证据2和3无论是其载明的时间还是是否向公众公开上都不满足作为现有技术的构成要件；而关于证据1结合证据2或证据3，如前所述，不清楚证据2的代号所代表的化合物是什么，而即使考虑证据3的内容，其中记载了落入本专利权利要求1通式(I)的化合物CT-4353和CT-4354对BTK激酶活性的抑制作用IC50值分别为3848±482nM，1488±251nM，由此来确定权利要求1的化合物相对于证据1 取得了何种活性效果，基于前述理由，由于本专利权利要求1的化合物与证据1的化合物在结构上不接近，该技术方案相对于证据1并不是显而易见的，在本专利的说明书检测并验证了符合该通式的化合物具有一定的BTK抑制活性的情况下即可认可其创造性。因此，请求人基于权利要求1相对于证据1结合证据2或3、以及相对于证据2或证据3单独对比不具备创造性的理由也均不能成立。
基于相同的理由，请求人主张的关于权利要求3-14、18-28不具备创造性的理由亦不能成立。
综上所述，请求人提出的本专利权利要求1、3-10、12、14、18和20-28修改超范围，不符合专利法第33条的规定，说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款规定，权利要求1、3-16、18-19、21-28没有以说明书为依据、清楚、简要地说明专利保护的范围，不符合专利法第26条第4款，权利要求1、3-14、18-28不具备创造性，不符合专利法第22条第3款规定的理由均不能成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持201380065731.8号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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