发明创造名称：一种三唑并吡嗪衍生物A晶型及其制备方法
外观设计名称：
决定号：41253
决定日：2019-07-30
委内编号：4W108517
优先权日：
申请（专利）号：201510906993.3
申请日：2015-12-09
复审请求人：
无效请求人：白杨
授权公告日：2018-09-11
审定公告日：
专利权人：上海宣创生物科技有限公司
主审员：刘静
合议组组长：侯曜
参审员：王轶
国际分类号：C07D519/00，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：权利要求保护一种化合物的某种晶型，如果现有技术公开了该化合物的无定型或其他晶型，则该要求保护的晶型与上述现有技术属于结构接近的化合物，根据专利审查指南的规定，其必须要有预料不到的用途或效果，才能具备创造性。
全文：
本专利的专利号为201510906993.3，申请日为2015年12月09日，授权公告日为2018年09月11日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.719、9.5、11.26、13.62、15.18、16.24、18.6、19.02、20.759、21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、31.579处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2. 如权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
3. 制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：在三唑并吡嗪衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类、酯类、醚类、酮类、腈类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述醇类有机溶剂为正丙醇或异丙醇；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；
所述醚类有机溶剂为四氢呋喃；
所述酮类有机溶剂为丙酮；
所述腈类有机溶剂为乙腈；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯；
所述卤化烃类有机溶剂为二氯甲烷。
6. 制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物溶解于第一种有机溶剂中，将所得溶液加入第二种有机溶剂中使固体析出，在室温下静置，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂为任意一种酰胺类溶剂或者两种以上酰胺类溶剂以任意比例的混合溶剂。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二种有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类或芳香烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，
所述醇类有机溶剂为乙醇或正丙醇；
所述醚类有机溶剂为异丙醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；
所述酮类有机溶剂为丙酮；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
11. 如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型在制备用于抑制c-Met的药物中的用途。
12. 如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型在制备用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症的药物中的用途。
13. 药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
14. 如权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
15. 如权利要求13或14所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、抗肿瘤药剂。”
白杨（下称请求人）于2019年02月20日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是说明书不符合专利法第26条第3款，权利要求1-15不符合专利法第26条第4款，权利要求1-2、11-15不符合专利法第22条第2款，权利要求1-15不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-15全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：CN102906092A，公开日为2013年01月30日；
证据2：“Discovery of (S)-1-(1-(Imidazo[1,2-α]pyridin-6yl)ethyl)-6-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazine (Volitinib) as a Highly Potent and Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-Met) Inhibitor in Clinical Development for Treatment of Cancer”，Hong Jia等，Journal of Medicinal Chemistry,57(18)，第7577-7589页，2014年，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据3：《Polymorphism in Molecular Crystals》,Joel Bernstein等，封面、版权页、第245、246、253页，Clarendon Press·Oxford，2002年，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据4：《晶型药物》，吕洋、杜冠华主编，封面、版权页、第24-25、113-114、126-139、144-146、330页，人民卫生出版社，2009年10月第1版，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件；
证据5：《粉末多晶X射线衍射技术原理及应用》，张海军等编，封面、版权页、第14-31、37页，郑州大学出版社，2010年07月第1版，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件；
证据6：《生物药剂学与药物动力学 第3版》，梁文权主编，封面、版权页、第31、35-36、38页，人民卫生出版社，2000年06月第1版，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件；
证据7：“What is the Type Solubility Advantage for Amorphous Pharmaceuticals”，Bruno C.Hancock and Michael Parks，Pharmaceutical Research，Vol.17，No.4，第397-404页，2000年，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据8：北京市求是公证处出具的（2019）京求是内经证字第9号公证书，内附国家食品药品监督管理总局2015年第3号通告及其附件，复印件；
证据9：《中华人民共和国药典2000年版》，国家药典委员会编，封面、版权页、第XII、附录197-198页，化学工业出版社，2000年01月第1版，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件；
证据10：《European Pharmacopoeia》，封面、版权页、第6页，2004年，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据11：《现代药学名词手册》，赵克健主编，封面、版权页、第640页，中国医药科技出版社，2004年10月第1版，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件；
证据12：本专利的审查档案复印件；
证据13：“An Approach to Solvent Screening for Crystallization of Polymorphic Pharmaceuticals and Fine Chemicals”，Mahmoud Mirmehrabi等，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.94 ,No.7，第1560-1576页，2005年07月，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据14：《Crystallization Science and Technology》，Marcello Rubens Barsi Andreeta编，封面、版权页、第379、383-384页，2012年09月，盖有中国科学院文献情报中心文献提供专用章的复印件，及其中文译文；
证据15：第（2011）知行字第86号最高人民法院行政裁定书；
证据16：第21276号无效宣告请求审查决定书；
证据17：第33126号无效宣告请求审查决定书。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月04日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年04月19日提交了意见陈述书以及如下反证：
反证1：“Development of Methods for the Preparation and Evaluation of Chloramphenicol Palmitate Ester and Its Biopharmaceutically Effective Metastable Polymorph”，Mitra A.K等，Drug Development and Industrial Pharmacy，19（8），第971-980页，1993年，复印件及其部分中文译文；
反证2：大麻隆药品说明书（未提交译文）。
专利权人在意见陈述书中表示，反证1、2是针对说明书不符合专利法第26条第3款无效理由中“涉案专利的说明书没有提供A晶型的活性数据”这一主张的回应。
2019年04月25日，合议组发出转送文件通知书，将专利权人于2019年04月19日提交的意见陈述书及所附反证的附件转给请求人。
国家知识产权局本案合议组于2019年05月05日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年06月17日举行口头审理。
2019年05月17日，专利权人补充提交了反证2的部分译文。
2019年05月22日，合议组发出转送文件通知书，将专利权人于2019年05月17日提交的反证2的译文转给请求人。
2019年06月10日，请求人提交了意见陈述书、证据18（反证1的部分中文译文）、对专利权人提交的反证1中文译文的勘误、证据19（“Sulphamethoxydiazine crystal forms”，M.A.Moustafa等，J. Pharm. Pharmac.，23，第868-874页，1971年，复印件及其中文译文）。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，记录如下事实：
（1）合议组当庭将请求人于2019年06月10日提交的意见陈述书及所附附件副本转给专利权人，专利权人表示庭后会补充提交针对性意见。
（2）请求人当庭出示证据2-7、9-11、13-14、19的盖有“中国科学院文献情报中心文献提供专用章”红章的文献提供证明原件，以及证据8公证书的原件。
专利权人认为：没有证据12的原件，对证据12的来源提出异议，而且证据12不是评价新颖性的现有技术；证据15-17是无效审查决定和判决，不能用来评价创造性；认可其他证据的真实性、公开性。
请求人表示，证据15-17不作为证据使用，仅供合议组参考。证据 12是辅助性证据，在评述新颖性时起佐证作用。
（3）专利权人当庭出示反证1、2盖有“中国专利信息中心检索业务专用章”红章的打印件，以及北京市海城公证处出具的第（2019）京海诚内民证字第02497号公证书原件，来证明反证2的来源。请求人表示，对反证1的真实性、公开性没有异议；反证2的译文是后补交的，超出了反证2的举证期限，反证2应该视为未提交，并且反证2没有公开日期的记载。合议组当庭告知，反证2译文的提交日期超期，公开时间问题如有需要由合议组结合现有证据进行核实。在此基础上，专利权人表示，反证2不使用译文，仅使用原文中的结构式。
（4）关于译文，专利权人认可证据2-3、7、10、13-14和19的译文准确性，双方唯一的争议点在于反证1的译文。经协商，双方同意，以请求人提交的证据18作为反证1的译文，但修正两处：①证据18第2页第6行应该译为“……比多晶型A高大约3.3倍”；②证据18第2页倒数第3行应该译为 “……持续1-2小时”。
（5）请求人明确，创造性的评述方式如下：权利要求1-2、11-15相对于证据1和公知常识的结合，相对于证据1、证据2和公知常识的结合不具备创造性；权利要求3-10相对于证据1、证据13和公知常识的结合，相对于证据1、证据2、证据13和公知常识的结合不具备创造性；证据3、4、9和14作为公知常识用于评价非显而易见性；证据4、6-9和11用来说明技术效果问题；评述权利要求3的方法时使用了证据4作为公知常识，评述权利要求6的方法时使用了证据14作为公知常识。
2019年06月24日，专利权人提交了口审代理词，并提交了四份反证，上述反证针对说明书不符合专利法第26条第3款无效理由中“涉案专利的说明书没有提供A晶型的活性数据”这一主张进一步回应。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的。
2、关于证据认定
证据1是专利文献，证据3、4和14是外文书籍，证据7和13是外文期刊，专利权人认可上述证据的真实性、公开性和相关外文证据的译文准确性，经核实，合议组认可证据1、3、4、7、13和14的真实性和公开性，认可证据3、4、7、13和14的译文准确性。上述证据的公开日均在本专利申请日之前，可以作为现有技术评述本专利的创造性。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步, 该实用新型具有实质性特点和进步。
权利要求保护一种化合物的某种晶型，如果现有技术公开了该化合物的无定型或其他晶型，则该要求保护的晶型与上述现有技术属于结构接近的化合物，根据专利审查指南的规定，其必须要有预料不到的用途或效果，才能具备创造性。
3.1 权利要求1保护一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型（具体参见案由部分）。
请求人的无效理由之一，是权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性，证据3、4作为公知常识用于评价非显而易见性；证据4、7用来说明技术效果问题。
本专利权利要求1保护一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物A晶型（具体参见案由部分）。
证据1的化合物270结构为，并公开了其制备方法：“通过手性HPLC拆分外消旋化合物331（3mg），以制备光学纯的对映体化合物270（0.9mg）和271（1.1mg）。（HPLC条件：Gilson系统，柱：Dicel IA 20×250mm；流动相：EtOH/CH3CN=9/1；流速=8mL/min；检测器：UV 254nm），第一个洗脱物是化合物270（具有至少98% ee），MS(m/z):346(M 1) ”（参见证据1说明书第0739-0742段）。
可见，证据1的化合物270与本专利的式（I）化合物结构式、光学构型均相同，两者的区别仅在于：本专利的式（I）化合物为A晶型，证据1没有公开是否为晶体。
合议组认为：《审查指南》第二部分第十章规定，结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，才能具备创造性。这里所称“结构接近的化合物”，仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较。本案中，证据1的化合物270与本专利的式（I）化合物结构式、构型完全相同，请求人与专利权人对于证据1化合物270是无定型还是晶型存在争议，但无论证据1化合物270是无定型还是晶体结构，都应当认为证据1的化合物270与本专利的式（I）化合物属于结构接近的化合物。因此，本案创造性判断的焦点问题在于，本专利的式（I）化合物相比于证据1的化合物270是否产生了预料不到的用途或者效果。
根据本专利说明书的记载，本专利的式（I）化合物是用于抑制c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症（参见本专利说明书第0023-0024段）；本发明的三唑并吡嗪衍生物A晶型，具有优秀的高温稳定性、高湿度稳定性和光照稳定性，也具有稳定的溶解度（参见本专利说明书第0027段）；实施例17将三唑并吡嗪衍生物A晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出测试XRPD，结果表明，高温条件下Ａ晶型样品稳定；实施例18将三唑并吡嗪衍生物A晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将样品取出测试XRPD，结果表明，高湿条件下Ａ晶型样品稳定；实施例19将三唑并吡嗪衍生物A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出测试XRPD，结果表明，光照条件下Ａ晶型样品稳定；比较例1根据证据1的合成方法，手性HPLC分离，在得到含有三唑并吡嗪衍生物的有机溶液后，将有机层经无水MgSO4干燥并真空蒸发，通过快速色谱或者制备HPLC纯化后获得最终化合物，经XRPD测定，所得的最终产物为无定型样品；实施例20将三唑并吡嗪衍生物A晶型和无定型的溶解度进行比较，如图9所示；比较例2对三唑并吡嗪衍生物无定型的高温稳定性进行考察，结果表明，高温条件下无定型样品不稳定；比较3对三唑并吡嗪衍生物无定型的光照稳定性进行考察，结果表明，光照条件下无定型样品不稳定（参见本专利说明书第0052-0068段）。
首先，如前所述，本专利的式（I）化合物是用于抑制c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症，证据1的化合物也是在抑制c-Met的活性方面有功效，可治疗癌症（参见证据1说明书第0164段），两者用途相同。
其次，从稳定性效果来看，本领域技术人员公知，将化合物制备为晶体形式时，基于晶体及特定晶型自身就会带来某些优点，例如晶体通常具备更好的稳定性等；证据4就公开了无定型物质很多表现为物质稳定性差、在无定型药物生产制备和贮存过程中可能发生了晶型的转变（参见证据4第113-114页）；可见，本专利实施例17-19、比较例2-3所验证的结论是本领域技术人员已知的、可预期的效果。
最后，从溶解度效果来看，本领域公知，无定型通常比晶体的溶解度更高，证据3就公开了“无定型物质通常比结晶物质具有更高的能量，因此，它们往往具有更高的溶解度和溶解速度，这些性质甚至可以使无定型形式在药物制剂中优于结晶形式”（参见证据3译文最后一段）；证据7也公开了无定型和晶体吲哚美辛在水中的实验溶解度曲线，其中25℃下的溶解度曲线如下图所示
并记载了“很明显，最初无定型药物在水溶解介质中的溶解度非常高，但是相对于γ-晶体形式的溶解度的最大过饱和水平不能持续。因此，在约20-60分钟的时间内，无定型药物的测定溶解度下降到几乎恒定的水平。先前已经报道了许多亚稳态药物和赋形剂形式的类似溶解动力学，它们在本研究中并不是预料不到的”（参见证据7译文第8、10页）。可见，本专利比较例1、实施例20所验证的A晶型与无定型之间的溶解度比较结果也是本领域技术人员已知的、可预期的效果。
因此，根据说明书记载的内容以及目前的证据来看，本专利的式（I）化合物相比于证据1的化合物270并没有预料不到的用途或者效果，基于前述的创造性评述逻辑，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
此外，即便按照三步法的评述方式，在无法证实本专利的式（I）化合物相比于证据1的化合物270产生了预料不到的用途或者效果的基础上，只能认为权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题仅仅是提供了三唑并吡嗪衍生物的新晶型。多晶型现象在有机药物化合物中广泛存在，对药物化合物进行晶体学研究，是药物设计研究的重要内容，而且证据1也记载了“当本文所描述的化合物以各种互变异构体形式存在时，……此类化合物还包括晶体形式”、“可以将本文所描述的至少一种化合物和/或至少一种可药用盐在使用之前通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其他合适的方法纯化”（参见证据1说明书第0059、0155段），给出了将其制备成晶体形式的启示。本领域技术人员有动机并且有能力利用常规的晶体制备的实验手段来完成晶型的实践尝试，并对所获晶型的具体技术参数（例如X射线衍射图谱）进行测定，从而形成本专利权利要求1的技术方案，因此，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.2 权利要求2是权利要求1的从属权利要求，对式（I）化合物的XRPD图谱做了进一步限定，权利要求11-12保护式（I）化合物的用途，权利要求13-15保护含有式（I）化合物的组合物，上述附加技术特征均已在证据1中公开，而XRPD图谱是晶体固有的特征，因此，在权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性的基础上，权利要求2、11-15相对于证据1和公知常识的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.3 权利要求3-10保护式（I）化合物的制备方法。
请求人的无效理由之一是权利要求3-10相对于证据1、证据13和公知常识的结合不具备创造性，评述权利要求3的方法时使用了证据4作为公知常识，评述权利要求6的方法时使用了证据14作为公知常识。
权利要求3保护制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：在三唑并吡嗪衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
权利要求3与证据1的区别，除上述区别特征（1）外，还存在区别特征（2），本专利限定了A晶型的混悬结晶法，证据1没有公开。
证据4公开了导致药物晶型转变的方法之一是混悬转晶，“已有研究证明，混悬型液体药物制剂在贮存过程中常常会发生晶型转变现象”（参见证据4第146页）；证据13涉及筛选用于结晶多晶型药物和精细化学品的溶剂的方法，本专利实施例1-9的溶剂以及权利要求4、5所限定的溶剂都已在证据13表4、5中公开；可见，采用本专利所述的溶剂通过混悬法得到晶体是本领域技术人员容易想到，适当调整化合物与溶剂的比例也是常规操作，无需创造性劳动即可实现。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3-5相对于证据1、证据13和公知常识的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6保护制备如权利要求1或2所述的三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将三唑并吡嗪衍生物溶解于第一种有机溶剂中，将所得溶液加入第二种有机溶剂中使固体析出，在室温下静置，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
权利要求6与证据1的区别，除上述区别特征（1）外，还存在区别特征（2），本专利限定了A晶型的反溶剂结晶法，证据1没有公开。
证据14是对结晶学的概述，其中公开了反溶剂结晶法，“过饱和可以通过加入反溶剂改变系统的溶解度来产生，所述反溶剂是一种降低溶质在该新混合溶剂中的溶解度的可与溶剂混溶的液体”（参见证据14译文第2页），如前所述，本专利实施例10-15的溶剂以及权利要求7-10所限定的溶剂（除异丙醚外）都已在证据13表4、5中公开；可见，采用本专利所述的溶剂通过反溶剂法得到晶体是本领域技术人员容易想到，无需创造性劳动即可实现。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求6-10相对于证据1、证据13和公知常识的结合也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.4 鉴于依据上述事实，已经可以得出本专利权利要求1-15不具备创造性、应予宣告全部无效的结论，本决定对于其他无效理由和证据不再评述。
专利权人提交的反证仅针对说明书不符合专利法第26条第3款无效理由中“涉案专利的说明书没有提供A晶型的活性数据”的这一具体理由，与上述创造性理由无关，本决定也不再评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201510906993.3号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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