发明创造名称：阿立哌唑口服溶液
外观设计名称：
决定号：41454
决定日：2019-08-19
委内编号：4W108807
优先权日：2001-04-25
申请（专利）号：02811214.8
申请日：2002-04-24
复审请求人：
无效请求人：成都康弘药业集团股份有限公司
授权公告日：2010-05-26
审定公告日：
专利权人：大塚制药株式会社
主审员：刘萍
合议组组长：潘珂
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K31/497；A61K9/08；A61P25/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：发明实际解决的技术问题，应当是本领域技术人员根据所述区别技术特征可以达到的技术效果而确定的。如果说明书中对于某种技术效果并未证实，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，无法确认该技术效果能否实现，则该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。
全文：
本专利的专利号为02811214.8，优先权日为2001年04月25日，申请日为2002年04月24日，授权公告日为2010年05月26日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种适于口服给药的药物溶液，其包含阿立哌唑、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂/掩蔽剂和乳酸，其中所说的溶液具有3.1至3.3的pH；所说的阿立哌唑以0.75mg/ml至1.5mg/ml的浓度范围存在；所说的乳酸是以5.4mg/ml至9mg的浓度范围存在；和所说的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自水、表面活性剂、水可混溶的溶剂和增溶剂的物质所组成，其中所说的表面活性剂是具有等于或高于15的亲水-亲油平衡值的可药用的表面活性剂，所说的水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和苄醇，和所说的增溶剂选自聚维酮和环糊精。
2. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
3. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油、丙二醇和水所组成，它们以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
4. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以0.8-1.2∶3.2-4.8w/w的比例存 在。
5. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、丙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
6. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、甘油和水所组成，它们以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
7. 如权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油和水所组成，它们存在的比例为0.8-1.2∶6.4-8.6w/w。
8. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4∶6.4-8.6w/w的比例存在。”
请求人成都康弘药业集团股份有限公司于2019年04月28日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是涉案专利不符合专利法第26条第3款和第4款、专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-8全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：“Inhibition by aripiprazole of dopaminergic inputs to striatal neurons from substantia nigra”,H.Matsubayashi等，Psychopharmacology，1999年146卷，139-143页，复印件及其部分中文译文；
证据2：“Antagonizing effects of a novel antipsychotic quinolinone derivative(OPC-14597) on dopaminergic inhibition of neuronal activities in the nucleus accumbens”,TAKUAMANO等，Prog.Neuro-Psychopharmacol(Biol.Psychiat.1995年第19卷，第105-116页，复印件及其部分中文译文；
证据3：专利号为89108934.9的中国发明专利申请公开文本打印件，公开日1990年05月30日；
证据4：专利号为94190548.9的中国发明专利申请公开文本打印件，公开日1995年12月06日；
证据5：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月北京第1次印刷，封面页、版权信息页、目录页、第402、820页、附录17，复印件；
证据6：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科技出版社，1996年12月第1次印刷，封面页、版权信息页、目录页、第17-20、77-78、385-386页，复印件；
证据7：国家图书馆科技查新中心出具的编号为2019-NLC-GCZM-0344的检索报告，复印件。
请求人认为：
1.本专利说明书未对所得药物测定成分和pH值，未对药物溶液进行确认；证据6说明药物制剂要求安全、有效、稳定，说明书未提供实验验证其上述技术效果；因此说明书对权利要求1-8的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款规定。
2.因说明书公开不充分，导致权利要求1-8得不到说明书的支持；权利要求1是开放式撰写方式，而且限定的成分与比例与说明书实施例1和2记载不同，因此得不到说明书支持；权利要求2-8进一步限定的溶剂系统用量比例与说明书实施例1和2的比例不同，也得不到说明书支持；因此权利要求1-8不符合专利法第26条第4款规定。
3.权利要求1-8不具备创造性。3.1以证据1作为最接近现有技术，权利要求1与证据1相比，区别在于权利要求1限定含有味道增强剂/掩蔽剂，限定阿立哌唑的浓度、乳酸液的浓度和溶液pH值，实际解决的技术问题是提供一种替代的阿立哌唑口服液。上述区别特征均是本领域常规技术手段，并且证据5公开口服溶液可取的pH值范围，证据6公开了药物溶液具有稳定性且应适口的一般性要求，因此权利要求1相对于证据1与公知常识（证据5、证据6）结合不具备创造性。权利要求2-8进一步限定的药用溶剂系统组成与比例，是本领域技术人员可根据需要添加并确定的，而且证据6公开各个溶剂是本领域常规溶剂，因此权利要求2-8也不具备创造性。3.2以证据2作为最接近现有技术。证据2公开的相关内容与证据1相同，因此与证据1相同的理由，权利要求1-8相对于证据2和公知常识的结合不具备创造性。3.3以证据3作为最接近现有技术。（1）权利要求1与证据3“制备实施例2”相比，区别在于有效成分和浓度不同、为口服给药的药物溶液故含有苦味掩蔽剂、乳酸浓度以及溶液pH值不同，上述区别本领域技术人员可以根据证据3其他部分的内容以及公知常识确定，因此相对于证据3和公知常识的结合，权利要求1不具备创造性；同理，权利要求2-8也不具备创造性。（2）权利要求1与证据3具体可以是阿立哌唑的喹诺酮衍生物药物组合物相比，区别在于权利要求1限定具体的药用溶剂系统、阿立哌唑浓度、乳酸浓度和溶液pH值，药用溶剂的选择是本领域常规技术手段，根据证据3其他部分的内容可以确定阿立哌唑的浓度，证据4公开了乳酸浓度以及溶液pH值，因此相对证据3和证据4以及公知常识的结合，权利要求1不具备创造性；同理，权利要求2-8不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年05月09日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年06月24日提交了意见陈述书、反证1-2和修改的权利要求书（共1页3项），并指出所作修改为在授权公告的权利要求书基础上，将权利要求2、8的内容并入权利要求1中，删除权利要求3-7。修改后的权利要求书为：
“1.一种适于口服给药的药物溶液，其包含阿立哌唑、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂/掩蔽剂和乳酸,其中所说的溶液具有3.1至3.3的pH；所说的阿立哌唑以0.75mg/ml至1.5mg/ml的浓度范围存在；所说的乳酸是以5.4mg/ml至9mg/ml的浓度范围存在；和其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在；或其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4:6.4-8.6w/w的比例存在。
2.权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在。
3.权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4:6.4-8.6w/w的比例存在。”
专利权人认为：1.根据本专利实施例1给出的口服溶液的具体配置方法，明确通过目测检查证明所有粉末都已溶解，过滤步骤是常规手段，本领域技术人员容易确定最后获得口服溶液的成分、含量以及pH值；说明书中对口服溶液用途的使用效果做出清楚和完整的说明，技术效果可以由实施例1和2证实；反证1和2也证明了口服溶液的技术效果；因此，修改后的权利要求1-3在说明书中已经充分公开，符合专利法第26条第3款的规定。2.实施例1中的蔗糖、橙汁调味香料等属于味道增强剂/掩蔽剂，且修改后的权利要求1已经删除了表面活性剂和增溶剂，修改后的权利要求1的药用溶剂系统能够得到说明书支持；本领域技术人员公知即使采用开放式写法，权利要求1包括的只能是不会破坏权利要求1口服溶液技术效果的成分，能够得到说明书支持。3.关于创造性问题，3.1相对于证据1，证据1与涉案专利技术领域不同，证据1涉及电生理学研究，其中阿立哌唑经微离子透入施用于神经，不同于本专利口服用于患者，证据1中的pH值和阿立哌唑浓度与权利要求1限定不同，证据1没有提供动机使本领域技术人员去改变证据1的溶液阿立哌唑浓度和pH值，权利要求1具备创造性，同理，权利要求2-3具备创造性。3.2相对于证据2，与证据1同理，权利要求1-3相对于证据2也具备创造性。3.3相对于证据3，由于证据3实施例2的活性成分与权利要求1不同，二者物化性质不同，没有动机制备得到本专利制剂，对于阿立哌唑的浓度，证据3没有公开阿立哌唑溶液，也没有公开如权利要求1具体限定的制剂，其注射剂的给药方式不同于口服溶液，证据3实施例2中的浓度与权利要求1的浓度不具有可比性，权利要求1中的特定辅料和比例，取得技术效果是不可预期的，因此权利要求1具备创造性，同理权利要求2-3具备创造性。3.4相对于证据3和4，本专利权实际要解决的技术问题是适于长期给药并适于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解微溶的阿立哌唑从而制备阿立哌唑口服溶液，其同时还能抵消苦味并保持稳定性，证据4与权利要求1涉及的化合物不同，所解决的技术问题不同，证据4中乳酸用量范围很宽没有具体的教导，因此权利要求1-3具备创造性。
反证1-2为：
反证1：ABILIFY(（阿立哌唑）的产品标签（2008年2月修订）及其相关部分的中文译文，复印件；
反证2：ABILIFY(（阿立哌唑）的产品标签（2012年2月修订）及其相关部分的中文译文，复印件。
国家知识产权局本案合议组于2019年06月25日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年08月09日举行口头审理。并于2019年06月28日将专利权人2019年06月24日提交的意见陈述以及反证副本转送给请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。
在口头审理过程中，明确并记录如下重要事项：
1.请求人对专利权人修改的权利要求书无异议，合议组当庭告知以专利权人修改的权利要求书和授权公告的其他文件作为审查基础，双方均无异议。
2.在针对修改的权利要求书的基础上，请求人明确无效宣告理由和证据使用方式是：2.1放弃关于药物溶液未确认因而导致公开不充分的无效理由，坚持说明书没有对权利要求1-3技术方案达到的技术效果进行实验验证，因此不符合专利法第26条第3款的规定的理由。2.2因说明书公开不充分导致权利要求1-3得不到说明书支持，权利要求1-3中关于溶剂系统的用量比例得不到说明书的支持，放弃其他关于得不到说明书支持的无效理由。2.3权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定，证据使用方式有三种，证据1与公知常识的结合，证据2与公知常识的结合，证据3与证据4以及公知常识的结合。公知常识性证据是指证据5、6、8-10，放弃证据3与公知常识结合评述创造性的证据使用方式。
3.请求人当庭补交公知常识性证据8-10（编号续前）：证据8：《药剂学》，刘国杰主编，人民卫生出版社，封面页、出版信息页、目录页、第345-346、350页、封底页，复印件，1985年5月第2版第1次印刷；证据9：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，封面页、出版信息页、目录页、附录17、附录199-200页、封底页，复印件，2000年1月北京第1次印刷；证据10：《药用辅料应用技术》，张光杰主编，中国医药科技出版社，封面页、出版信息页、目录页、第689-691页、封底页，复印件1991年12月第1次印刷。
4.请求人当庭出示证据1-10的原件或盖有红章的文献复制证明件，专利权人对证据1-10的真实性和公开时间均无异议，对相关证据的中文译文准确性无异议。关于证据1，专利权人于2019年06月24日提交的意见陈述中对证据1的相关陈述作为证据1的补充翻译，请求人对此无异议。
5.专利权人当庭出示反证1-2的原件，请求人对反证1-2的真实性、合法性以及译文准确性无异议，但是认为反证1-2没有记载阿立哌唑的成分和含量，不能证明与涉案专利内容上的关联性，而且其记载的时间在涉案专利申请日之后，因此对反证1-2的公开时间和关联性有异议，专利权人认为反证1-2应类似于申请日后提交的补充实验数据而予以考虑。
6.关于具体无效理由，请求人和专利权人在坚持书面意见的基础上，当庭都进行了充分的陈述和辩论。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
在无效程序中，专利权人修改权利要求，相对于授权公告的权利要求书，所做修改是将权利要求2和8所限定的药用溶剂系统的技术特征以“或”的方式同时限定入权利要求1中，相应删除了权利要求1中关于药用溶剂系统的限定特征，并删除权利要求3-7，在引用新的独立权利要求1的基础上保留了权利要求2、8，相应调整权利要求编号和引用关系。
请求人对上述权利要求书的修改无异议，经审查，该修改符合专利法第33条、专利法实施细则第69条以及专利审查指南第四部分第三章无效程序中对权利要求修改方式的规定。因此，本决定针对的文本为：专利权人于2019年06月24日提交的权利要求第1-3项，本专利授权公告的说明书第1-120段，说明书摘要。
2.证据认定
专利权人对证据1-10的真实性无异议，对证据1-2的译文准确性无异议，合议组对证据1-10的真实性予以确认，证据1-2的内容以请求人提交的中文译文为准。证据1-10公开时间均在本专利申请日前，可以作为现有技术评价本专利是否符合专利法第22条第3款的规定。
请求人对反证1和2的真实性无异议，合议组对反证1和2的真实性予以确认。
3.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
发明实际解决的技术问题，应当是本领域技术人员根据所述区别技术特征可以达到的技术效果而确定的。如果说明书中对于某种技术效果并未证实，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，无法确认该技术效果能否实现，则该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。
权利要求1要求保护一种适于口服给药的药物溶液，详见案由记载。
证据1的题目是“阿立哌唑抑制多巴胺能从黑质输入至网状体神经元”，其中涉及一项生理学研究，该研究用于确定是否阿立哌唑作为D2受体激动剂或拮抗剂修饰纹状神经元。该项研究中，公开了在实验过程中得到的一种阿立哌唑溶液，具体内容是5mM阿立哌唑是通过溶于乳酸溶液中，调节pH值至4.5得到，该溶液经微粒子透入施用于被记录的神经（参见证据1中文译文）。
专利权人认为证据1涉及电生理学研究，受试药物经微离子透入施用于神经，因此与涉案专利的技术领域不同，没有动机将证据1改进为口服给药的溶液。对此，合议组认为：证据1是否可以作为最接近的现有技术，应整体考虑记载上述具体阿立哌唑溶液的现有技术所提供的技术内容。从证据1题目来看，研究的是阿立哌唑对网状神经元系统的影响，实际是对已知的阿立哌唑治疗精神分裂症具体作用机理或途径的研究，与涉案专利背景技术部分公开的阿立哌唑的医疗用途本质上是一致的。证据1在实验过程中将阿立哌唑制备为溶液，方便其施用于神经，而涉案专利是将阿立哌唑制备为口服溶液，二者在将难溶性的阿立哌唑制备为乳酸溶液方面的思路是一致的，证据1用乳酸溶解阿立哌唑的技术手段同样适用于其药用口服溶液的制备。基于此，考虑到阿立哌唑作为已知的难溶性化合物，证据1和涉案专利都涉及阿立哌唑溶液的制备，溶液最终的医疗用途相同都是阿立哌唑化合物本身治疗精神分裂症，微离子透入施用于神经或是口服，仅是药物溶液施用途径或给药对象的不同，并没有使证据1和涉案专利的技术领域产生差异，证据1可以作为最接近的现有技术评价权利要求1的创造性。
权利要求1与证据1相比，药物组合物中活性成分相同都是阿立哌唑，区别在于：（1）权利要求1是口服给药的药物溶液，含有一种或多种味道增强剂/掩蔽剂，而证据1是施用于神经的、经微粒子透入给药的溶液，不含味道增强剂/掩蔽剂；（2）权利要求1限定溶液的具体pH范围为3.1-3.3，而证据1中溶液的pH为4.5；（3）权利要求1中阿立哌唑浓度为0.75-1.5mg/ml，乳酸浓度为5.4-9mg/ml，证据1中阿立哌唑浓度为5mM，未公开乳酸浓度；（4）权利要求1限定了任选的两种具体的溶剂系统组成，证据1未公开。
涉案专利说明书记载阿立哌唑是一种已知的用于治疗精神分裂症的抗精神病药，制备阿立哌唑口服溶液的困难在于要用适于长期给药并适合于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解该微溶的药物，其同时还能抵消十分苦的味道并保持适当的稳定性，说明书提供了两个实施例记载了阿立哌唑口服溶液的具体组成以及制备步骤（参见说明书第3段，第93-120段）。而对于具体的药用溶剂和其他辅料的筛选过程、权利要求1限定的溶剂系统和其他辅料以及用量相对于其他常规辅料具有何种优势和效果、制备溶液的稳定性和长期毒性等情况等在涉案专利说明书中均没有相关记载，也没有记载与之相关的定性或者定量实验数据。因此，涉案专利说明书实际上仅仅是提出了制备阿立哌唑口服溶液存在的困难，记载制备得到了一种能够将阿立哌唑溶解并适于口服的溶液，但对于得到的溶液是否能够适于长期给药并保持稳定性，是没有经过实验验证的，本领域技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，也无法确认该技术效果能否实现，因此该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。由于权利要求1溶液中加入了味道增强剂/掩蔽剂，本领域技术人员能够根据制剂常识判断其具备一定的抵消苦味的效果。本领域技术人员根据区别技术特征所能达到的技术效果和最接近的现有技术证据1的记载，确定本专利实际解决的技术问题是提供一种降低苦味的阿立哌唑口服溶液。
对于区别特征（1），阿立哌唑本身作为已知的可口服的难溶性化合物而言，将其制备为可口服给药的药物溶液时，本领域技术人员主要关注的是阿立哌唑的溶解性和口服溶液应符合的一般性制剂要求。证据1公开的虽然是用于神经、经微粒子透入给药的阿立哌唑溶液，但是将难溶的阿立哌唑制备为溶液时，将阿立哌唑充分溶解的需求和本专利是一致的，证据1中溶液经微离子透入或者口服施用，仅仅是施用方式的不同，证据1公开了可通过乳酸溶液来溶解阿立哌唑从而解决阿立哌唑溶解存在的问题，进一步将阿立哌唑制备为可口服给药的溶液对本领域技术人员来说是显而易见的。为了降低溶液的苦味，在溶液中加入味道增强剂/掩蔽剂是本领域技术人员制备口服溶液的公知常识（可参见证据6第77页，证据10第689页）。
对于区别特征（2），液体制剂的质量要求之一就是制剂应适口、无刺激性，将液体制剂的pH范围调节至人体可接受的范围内属于本领域技术人员制备液体制剂的基本要求之一，在证据1公开了阿立哌唑溶液的pH为4.5的基础上，本领域技术人员可根据制剂需要将权利要求1组合物的pH调节至合适范围如3.1-3.3。
对于区别特征（3），根据证据1公开的阿立哌唑溶液浓度5mM，经换算可知其浓度高于权利要求1中阿立哌唑浓度，本领域技术人员根据证据1的内容结合制剂需求制备更低浓度如0.75-1.5mg/ml的阿立哌唑溶液并不存在技术上的障碍，对本领域技术人员来说是显而易见的。乳酸作为本领域常规的助溶剂和增溶剂，根据制剂需求本领域技术人员可采用常规技术手段确定其具体浓度范围如5.4-9mg/ml。
对于区别特征（4），口服溶液是指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清溶液供口服液体制剂，因此在制备口服药物溶液时应选用适宜的溶剂，而本领域公知丙二醇、甘油、聚乙二醇、水都是本领域常用的溶剂系统，而且水是最常用的极性溶剂，甘油毒性小，能溶解许多不易溶于水的药物，其能与水、丙二醇等任意混合；丙二醇性质与甘油相似，毒性和刺激性小，可与水、甘油任意混合，能溶解很多有机药物；聚乙二醇能与水任意混合，并能溶解许多水不溶性有机物（参见证据6第19-20页），本领域技术人员可采用上述常规的溶剂并且根据制剂需求确定溶剂系统的比例来制备阿立哌唑口服溶液，上述溶剂系统的成分和用量都是常规选择。
因此，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-3分别引用权利要求1，进一步限定药用溶剂系统的组成。本领域公知水、甘油、丙二醇、聚乙二醇都是本领域液体制剂的常规溶剂，甘油可与水、丙二醇任意比例混合，聚乙二醇可与水任意混合，因此本领域技术人员可以采用常规技术手段确定液体制剂中溶剂的成分和具体比例。说明书中没有记载具体溶剂种类和用量的选择带来何种预料不到的技术效果。如前对权利要求1的评述，权利要求2和3相对于证据1和公知常识的结合，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人提交反证1和2，认为反证1和2表明本专利口服溶液可用于治疗少儿和老年患者，并提供了制剂稳定性的相关内容。对此，合议组认为：反证1和2中涉及阿立哌唑的多种剂型例如片剂、口服溶液或注射剂，因此反证1和2中“口服阿立哌唑”无法确认其指代的是片剂还是口服溶液。而且反证1和2中都没有记载阿立哌唑口服溶液的具体成分和配比信息，无法确认反证1和2中的口服溶液就是实施本专利权利要求1-3技术方案得到的产品。另外，在针对少儿用途和老年用途中，反证1和2显示很多项目都是尚未建立或者研究没有包括足够数量的受试者而没有明确结论，例如在患有重症抑郁或与精神分裂症或双相躁狂相关的焦虑不安的少儿患者中的安全性和有效性尚未建立，口服阿立哌唑在精神分裂症、双向躁狂或重度抑郁症中的安慰剂对照研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者以确定他们与年轻受试者的反应是否不同。再者，反证1-2中记载了口服溶液的储存、运输温度，以及开瓶后可使用至多6个月，但上述技术效果属于储存的要求，并不等同于稳定性的效果；并且，即使认为所述口服溶液能够实现优异的长期稳定性，由于本专利原申请文件中仅仅制备得到口服溶液，只能证实得到的产品是稳定的，并未证实口服溶液具有长期稳定性，根据先申请制的原则，未在原申请文件中记载和证实的技术效果不能在后予以补充。因此，根据反证1和2的内容不足以证实权利要求1-3具备创造性。专利权人的主张合议组不予支持。
鉴于已得出上述结论，本决定对请求人提出的其他证据和无效宣告理由不再作评述。
基于此，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告02811214.8号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
本专利的专利号为02811214.8，优先权日为2001年04月25日，申请日为2002年04月24日，授权公告日为2010年05月26日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种适于口服给药的药物溶液，其包含阿立哌唑、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂/掩蔽剂和乳酸，其中所说的溶液具有3.1至3.3的pH；所说的阿立哌唑以0.75mg/ml至1.5mg/ml的浓度范围存在；所说的乳酸是以5.4mg/ml至9mg的浓度范围存在；和所说的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自水、表面活性剂、水可混溶的溶剂和增溶剂的物质所组成，其中所说的表面活性剂是具有等于或高于15的亲水-亲油平衡值的可药用的表面活性剂，所说的水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和苄醇，和所说的增溶剂选自聚维酮和环糊精。
2. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
3. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油、丙二醇和水所组成，它们以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
4. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以0.8-1.2∶3.2-4.8w/w的比例存 在。
5. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、丙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
6. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、甘油和水所组成，它们以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
7. 如权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油和水所组成，它们存在的比例为0.8-1.2∶6.4-8.6w/w。
8. 权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4∶6.4-8.6w/w的比例存在。”
请求人成都康弘药业集团股份有限公司于2019年04月28日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是涉案专利不符合专利法第26条第3款和第4款、专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-8全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：“Inhibition by aripiprazole of dopaminergic inputs to striatal neurons from substantia nigra”,H.Matsubayashi等，Psychopharmacology，1999年146卷，139-143页，复印件及其部分中文译文；
证据2：“Antagonizing effects of a novel antipsychotic quinolinone derivative(OPC-14597) on dopaminergic inhibition of neuronal activities in the nucleus accumbens”,TAKUAMANO等，Prog.Neuro-Psychopharmacol(Biol.Psychiat.1995年第19卷，第105-116页，复印件及其部分中文译文；
证据3：专利号为89108934.9的中国发明专利申请公开文本打印件，公开日1990年05月30日；
证据4：专利号为94190548.9的中国发明专利申请公开文本打印件，公开日1995年12月06日；
证据5：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，2000年1月北京第1次印刷，封面页、版权信息页、目录页、第402、820页、附录17，复印件；
证据6：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科技出版社，1996年12月第1次印刷，封面页、版权信息页、目录页、第17-20、77-78、385-386页，复印件；
证据7：国家图书馆科技查新中心出具的编号为2019-NLC-GCZM-0344的检索报告，复印件。
请求人认为：
1.本专利说明书未对所得药物测定成分和pH值，未对药物溶液进行确认；证据6说明药物制剂要求安全、有效、稳定，说明书未提供实验验证其上述技术效果；因此说明书对权利要求1-8的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款规定。
2.因说明书公开不充分，导致权利要求1-8得不到说明书的支持；权利要求1是开放式撰写方式，而且限定的成分与比例与说明书实施例1和2记载不同，因此得不到说明书支持；权利要求2-8进一步限定的溶剂系统用量比例与说明书实施例1和2的比例不同，也得不到说明书支持；因此权利要求1-8不符合专利法第26条第4款规定。
3.权利要求1-8不具备创造性。3.1以证据1作为最接近现有技术，权利要求1与证据1相比，区别在于权利要求1限定含有味道增强剂/掩蔽剂，限定阿立哌唑的浓度、乳酸液的浓度和溶液pH值，实际解决的技术问题是提供一种替代的阿立哌唑口服液。上述区别特征均是本领域常规技术手段，并且证据5公开口服溶液可取的pH值范围，证据6公开了药物溶液具有稳定性且应适口的一般性要求，因此权利要求1相对于证据1与公知常识（证据5、证据6）结合不具备创造性。权利要求2-8进一步限定的药用溶剂系统组成与比例，是本领域技术人员可根据需要添加并确定的，而且证据6公开各个溶剂是本领域常规溶剂，因此权利要求2-8也不具备创造性。3.2以证据2作为最接近现有技术。证据2公开的相关内容与证据1相同，因此与证据1相同的理由，权利要求1-8相对于证据2和公知常识的结合不具备创造性。3.3以证据3作为最接近现有技术。（1）权利要求1与证据3“制备实施例2”相比，区别在于有效成分和浓度不同、为口服给药的药物溶液故含有苦味掩蔽剂、乳酸浓度以及溶液pH值不同，上述区别本领域技术人员可以根据证据3其他部分的内容以及公知常识确定，因此相对于证据3和公知常识的结合，权利要求1不具备创造性；同理，权利要求2-8也不具备创造性。（2）权利要求1与证据3具体可以是阿立哌唑的喹诺酮衍生物药物组合物相比，区别在于权利要求1限定具体的药用溶剂系统、阿立哌唑浓度、乳酸浓度和溶液pH值，药用溶剂的选择是本领域常规技术手段，根据证据3其他部分的内容可以确定阿立哌唑的浓度，证据4公开了乳酸浓度以及溶液pH值，因此相对证据3和证据4以及公知常识的结合，权利要求1不具备创造性；同理，权利要求2-8不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年05月09日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年06月24日提交了意见陈述书、反证1-2和修改的权利要求书（共1页3项），并指出所作修改为在授权公告的权利要求书基础上，将权利要求2、8的内容并入权利要求1中，删除权利要求3-7。修改后的权利要求书为：
“1.一种适于口服给药的药物溶液，其包含阿立哌唑、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂/掩蔽剂和乳酸,其中所说的溶液具有3.1至3.3的pH；所说的阿立哌唑以0.75mg/ml至1.5mg/ml的浓度范围存在；所说的乳酸是以5.4mg/ml至9mg/ml的浓度范围存在；和其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在；或其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4:6.4-8.6w/w的比例存在。
2.权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在。
3.权利要求1所述的药物溶液，其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以1.6-2.4:6.4-8.6w/w的比例存在。”
专利权人认为：1.根据本专利实施例1给出的口服溶液的具体配置方法，明确通过目测检查证明所有粉末都已溶解，过滤步骤是常规手段，本领域技术人员容易确定最后获得口服溶液的成分、含量以及pH值；说明书中对口服溶液用途的使用效果做出清楚和完整的说明，技术效果可以由实施例1和2证实；反证1和2也证明了口服溶液的技术效果；因此，修改后的权利要求1-3在说明书中已经充分公开，符合专利法第26条第3款的规定。2.实施例1中的蔗糖、橙汁调味香料等属于味道增强剂/掩蔽剂，且修改后的权利要求1已经删除了表面活性剂和增溶剂，修改后的权利要求1的药用溶剂系统能够得到说明书支持；本领域技术人员公知即使采用开放式写法，权利要求1包括的只能是不会破坏权利要求1口服溶液技术效果的成分，能够得到说明书支持。3.关于创造性问题，3.1相对于证据1，证据1与涉案专利技术领域不同，证据1涉及电生理学研究，其中阿立哌唑经微离子透入施用于神经，不同于本专利口服用于患者，证据1中的pH值和阿立哌唑浓度与权利要求1限定不同，证据1没有提供动机使本领域技术人员去改变证据1的溶液阿立哌唑浓度和pH值，权利要求1具备创造性，同理，权利要求2-3具备创造性。3.2相对于证据2，与证据1同理，权利要求1-3相对于证据2也具备创造性。3.3相对于证据3，由于证据3实施例2的活性成分与权利要求1不同，二者物化性质不同，没有动机制备得到本专利制剂，对于阿立哌唑的浓度，证据3没有公开阿立哌唑溶液，也没有公开如权利要求1具体限定的制剂，其注射剂的给药方式不同于口服溶液，证据3实施例2中的浓度与权利要求1的浓度不具有可比性，权利要求1中的特定辅料和比例，取得技术效果是不可预期的，因此权利要求1具备创造性，同理权利要求2-3具备创造性。3.4相对于证据3和4，本专利权实际要解决的技术问题是适于长期给药并适于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解微溶的阿立哌唑从而制备阿立哌唑口服溶液，其同时还能抵消苦味并保持稳定性，证据4与权利要求1涉及的化合物不同，所解决的技术问题不同，证据4中乳酸用量范围很宽没有具体的教导，因此权利要求1-3具备创造性。
反证1-2为：
反证1：ABILIFY(（阿立哌唑）的产品标签（2008年2月修订）及其相关部分的中文译文，复印件；
反证2：ABILIFY(（阿立哌唑）的产品标签（2012年2月修订）及其相关部分的中文译文，复印件。
国家知识产权局本案合议组于2019年06月25日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年08月09日举行口头审理。并于2019年06月28日将专利权人2019年06月24日提交的意见陈述以及反证副本转送给请求人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。
在口头审理过程中，明确并记录如下重要事项：
1.请求人对专利权人修改的权利要求书无异议，合议组当庭告知以专利权人修改的权利要求书和授权公告的其他文件作为审查基础，双方均无异议。
2.在针对修改的权利要求书的基础上，请求人明确无效宣告理由和证据使用方式是：2.1放弃关于药物溶液未确认因而导致公开不充分的无效理由，坚持说明书没有对权利要求1-3技术方案达到的技术效果进行实验验证，因此不符合专利法第26条第3款的规定的理由。2.2因说明书公开不充分导致权利要求1-3得不到说明书支持，权利要求1-3中关于溶剂系统的用量比例得不到说明书的支持，放弃其他关于得不到说明书支持的无效理由。2.3权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定，证据使用方式有三种，证据1与公知常识的结合，证据2与公知常识的结合，证据3与证据4以及公知常识的结合。公知常识性证据是指证据5、6、8-10，放弃证据3与公知常识结合评述创造性的证据使用方式。
3.请求人当庭补交公知常识性证据8-10（编号续前）：证据8：《药剂学》，刘国杰主编，人民卫生出版社，封面页、出版信息页、目录页、第345-346、350页、封底页，复印件，1985年5月第2版第1次印刷；证据9：《中华人民共和国药典》2000年版二部，国家药典委员会编，化学工业出版社，封面页、出版信息页、目录页、附录17、附录199-200页、封底页，复印件，2000年1月北京第1次印刷；证据10：《药用辅料应用技术》，张光杰主编，中国医药科技出版社，封面页、出版信息页、目录页、第689-691页、封底页，复印件1991年12月第1次印刷。
4.请求人当庭出示证据1-10的原件或盖有红章的文献复制证明件，专利权人对证据1-10的真实性和公开时间均无异议，对相关证据的中文译文准确性无异议。关于证据1，专利权人于2019年06月24日提交的意见陈述中对证据1的相关陈述作为证据1的补充翻译，请求人对此无异议。
5.专利权人当庭出示反证1-2的原件，请求人对反证1-2的真实性、合法性以及译文准确性无异议，但是认为反证1-2没有记载阿立哌唑的成分和含量，不能证明与涉案专利内容上的关联性，而且其记载的时间在涉案专利申请日之后，因此对反证1-2的公开时间和关联性有异议，专利权人认为反证1-2应类似于申请日后提交的补充实验数据而予以考虑。
6.关于具体无效理由，请求人和专利权人在坚持书面意见的基础上，当庭都进行了充分的陈述和辩论。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
在无效程序中，专利权人修改权利要求，相对于授权公告的权利要求书，所做修改是将权利要求2和8所限定的药用溶剂系统的技术特征以“或”的方式同时限定入权利要求1中，相应删除了权利要求1中关于药用溶剂系统的限定特征，并删除权利要求3-7，在引用新的独立权利要求1的基础上保留了权利要求2、8，相应调整权利要求编号和引用关系。
请求人对上述权利要求书的修改无异议，经审查，该修改符合专利法第33条、专利法实施细则第69条以及专利审查指南第四部分第三章无效程序中对权利要求修改方式的规定。因此，本决定针对的文本为：专利权人于2019年06月24日提交的权利要求第1-3项，本专利授权公告的说明书第1-120段，说明书摘要。
2.证据认定
专利权人对证据1-10的真实性无异议，对证据1-2的译文准确性无异议，合议组对证据1-10的真实性予以确认，证据1-2的内容以请求人提交的中文译文为准。证据1-10公开时间均在本专利申请日前，可以作为现有技术评价本专利是否符合专利法第22条第3款的规定。
请求人对反证1和2的真实性无异议，合议组对反证1和2的真实性予以确认。
3.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
发明实际解决的技术问题，应当是本领域技术人员根据所述区别技术特征可以达到的技术效果而确定的。如果说明书中对于某种技术效果并未证实，所属领域的技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，无法确认该技术效果能否实现，则该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。
权利要求1要求保护一种适于口服给药的药物溶液，详见案由记载。
证据1的题目是“阿立哌唑抑制多巴胺能从黑质输入至网状体神经元”，其中涉及一项生理学研究，该研究用于确定是否阿立哌唑作为D2受体激动剂或拮抗剂修饰纹状神经元。该项研究中，公开了在实验过程中得到的一种阿立哌唑溶液，具体内容是5mM阿立哌唑是通过溶于乳酸溶液中，调节pH值至4.5得到，该溶液经微粒子透入施用于被记录的神经（参见证据1中文译文）。
专利权人认为证据1涉及电生理学研究，受试药物经微离子透入施用于神经，因此与涉案专利的技术领域不同，没有动机将证据1改进为口服给药的溶液。对此，合议组认为：证据1是否可以作为最接近的现有技术，应整体考虑记载上述具体阿立哌唑溶液的现有技术所提供的技术内容。从证据1题目来看，研究的是阿立哌唑对网状神经元系统的影响，实际是对已知的阿立哌唑治疗精神分裂症具体作用机理或途径的研究，与涉案专利背景技术部分公开的阿立哌唑的医疗用途本质上是一致的。证据1在实验过程中将阿立哌唑制备为溶液，方便其施用于神经，而涉案专利是将阿立哌唑制备为口服溶液，二者在将难溶性的阿立哌唑制备为乳酸溶液方面的思路是一致的，证据1用乳酸溶解阿立哌唑的技术手段同样适用于其药用口服溶液的制备。基于此，考虑到阿立哌唑作为已知的难溶性化合物，证据1和涉案专利都涉及阿立哌唑溶液的制备，溶液最终的医疗用途相同都是阿立哌唑化合物本身治疗精神分裂症，微离子透入施用于神经或是口服，仅是药物溶液施用途径或给药对象的不同，并没有使证据1和涉案专利的技术领域产生差异，证据1可以作为最接近的现有技术评价权利要求1的创造性。
权利要求1与证据1相比，药物组合物中活性成分相同都是阿立哌唑，区别在于：（1）权利要求1是口服给药的药物溶液，含有一种或多种味道增强剂/掩蔽剂，而证据1是施用于神经的、经微粒子透入给药的溶液，不含味道增强剂/掩蔽剂；（2）权利要求1限定溶液的具体pH范围为3.1-3.3，而证据1中溶液的pH为4.5；（3）权利要求1中阿立哌唑浓度为0.75-1.5mg/ml，乳酸浓度为5.4-9mg/ml，证据1中阿立哌唑浓度为5mM，未公开乳酸浓度；（4）权利要求1限定了任选的两种具体的溶剂系统组成，证据1未公开。
涉案专利说明书记载阿立哌唑是一种已知的用于治疗精神分裂症的抗精神病药，制备阿立哌唑口服溶液的困难在于要用适于长期给药并适合于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解该微溶的药物，其同时还能抵消十分苦的味道并保持适当的稳定性，说明书提供了两个实施例记载了阿立哌唑口服溶液的具体组成以及制备步骤（参见说明书第3段，第93-120段）。而对于具体的药用溶剂和其他辅料的筛选过程、权利要求1限定的溶剂系统和其他辅料以及用量相对于其他常规辅料具有何种优势和效果、制备溶液的稳定性和长期毒性等情况等在涉案专利说明书中均没有相关记载，也没有记载与之相关的定性或者定量实验数据。因此，涉案专利说明书实际上仅仅是提出了制备阿立哌唑口服溶液存在的困难，记载制备得到了一种能够将阿立哌唑溶解并适于口服的溶液，但对于得到的溶液是否能够适于长期给药并保持稳定性，是没有经过实验验证的，本领域技术人员根据说明书的内容及其掌握的普通技术知识，也无法确认该技术效果能否实现，因此该技术效果不能作为确定发明实际解决的技术问题的依据。由于权利要求1溶液中加入了味道增强剂/掩蔽剂，本领域技术人员能够根据制剂常识判断其具备一定的抵消苦味的效果。本领域技术人员根据区别技术特征所能达到的技术效果和最接近的现有技术证据1的记载，确定本专利实际解决的技术问题是提供一种降低苦味的阿立哌唑口服溶液。
对于区别特征（1），阿立哌唑本身作为已知的可口服的难溶性化合物而言，将其制备为可口服给药的药物溶液时，本领域技术人员主要关注的是阿立哌唑的溶解性和口服溶液应符合的一般性制剂要求。证据1公开的虽然是用于神经、经微粒子透入给药的阿立哌唑溶液，但是将难溶的阿立哌唑制备为溶液时，将阿立哌唑充分溶解的需求和本专利是一致的，证据1中溶液经微离子透入或者口服施用，仅仅是施用方式的不同，证据1公开了可通过乳酸溶液来溶解阿立哌唑从而解决阿立哌唑溶解存在的问题，进一步将阿立哌唑制备为可口服给药的溶液对本领域技术人员来说是显而易见的。为了降低溶液的苦味，在溶液中加入味道增强剂/掩蔽剂是本领域技术人员制备口服溶液的公知常识（可参见证据6第77页，证据10第689页）。
对于区别特征（2），液体制剂的质量要求之一就是制剂应适口、无刺激性，将液体制剂的pH范围调节至人体可接受的范围内属于本领域技术人员制备液体制剂的基本要求之一，在证据1公开了阿立哌唑溶液的pH为4.5的基础上，本领域技术人员可根据制剂需要将权利要求1组合物的pH调节至合适范围如3.1-3.3。
对于区别特征（3），根据证据1公开的阿立哌唑溶液浓度5mM，经换算可知其浓度高于权利要求1中阿立哌唑浓度，本领域技术人员根据证据1的内容结合制剂需求制备更低浓度如0.75-1.5mg/ml的阿立哌唑溶液并不存在技术上的障碍，对本领域技术人员来说是显而易见的。乳酸作为本领域常规的助溶剂和增溶剂，根据制剂需求本领域技术人员可采用常规技术手段确定其具体浓度范围如5.4-9mg/ml。
对于区别特征（4），口服溶液是指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清溶液供口服液体制剂，因此在制备口服药物溶液时应选用适宜的溶剂，而本领域公知丙二醇、甘油、聚乙二醇、水都是本领域常用的溶剂系统，而且水是最常用的极性溶剂，甘油毒性小，能溶解许多不易溶于水的药物，其能与水、丙二醇等任意混合；丙二醇性质与甘油相似，毒性和刺激性小，可与水、甘油任意混合，能溶解很多有机药物；聚乙二醇能与水任意混合，并能溶解许多水不溶性有机物（参见证据6第19-20页），本领域技术人员可采用上述常规的溶剂并且根据制剂需求确定溶剂系统的比例来制备阿立哌唑口服溶液，上述溶剂系统的成分和用量都是常规选择。
因此，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-3分别引用权利要求1，进一步限定药用溶剂系统的组成。本领域公知水、甘油、丙二醇、聚乙二醇都是本领域液体制剂的常规溶剂，甘油可与水、丙二醇任意比例混合，聚乙二醇可与水任意混合，因此本领域技术人员可以采用常规技术手段确定液体制剂中溶剂的成分和具体比例。说明书中没有记载具体溶剂种类和用量的选择带来何种预料不到的技术效果。如前对权利要求1的评述，权利要求2和3相对于证据1和公知常识的结合，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人提交反证1和2，认为反证1和2表明本专利口服溶液可用于治疗少儿和老年患者，并提供了制剂稳定性的相关内容。对此，合议组认为：反证1和2中涉及阿立哌唑的多种剂型例如片剂、口服溶液或注射剂，因此反证1和2中“口服阿立哌唑”无法确认其指代的是片剂还是口服溶液。而且反证1和2中都没有记载阿立哌唑口服溶液的具体成分和配比信息，无法确认反证1和2中的口服溶液就是实施本专利权利要求1-3技术方案得到的产品。另外，在针对少儿用途和老年用途中，反证1和2显示很多项目都是尚未建立或者研究没有包括足够数量的受试者而没有明确结论，例如在患有重症抑郁或与精神分裂症或双相躁狂相关的焦虑不安的少儿患者中的安全性和有效性尚未建立，口服阿立哌唑在精神分裂症、双向躁狂或重度抑郁症中的安慰剂对照研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者以确定他们与年轻受试者的反应是否不同。再者，反证1-2中记载了口服溶液的储存、运输温度，以及开瓶后可使用至多6个月，但上述技术效果属于储存的要求，并不等同于稳定性的效果；并且，即使认为所述口服溶液能够实现优异的长期稳定性，由于本专利原申请文件中仅仅制备得到口服溶液，只能证实得到的产品是稳定的，并未证实口服溶液具有长期稳定性，根据先申请制的原则，未在原申请文件中记载和证实的技术效果不能在后予以补充。因此，根据反证1和2的内容不足以证实权利要求1-3具备创造性。专利权人的主张合议组不予支持。
鉴于已得出上述结论，本决定对请求人提出的其他证据和无效宣告理由不再作评述。
基于此，合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告02811214.8号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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