塞内昔布组合物-无效决定


发明创造名称:塞内昔布组合物
外观设计名称:
决定号:41601
决定日:2019-08-29
委内编号:4W109249、4W109248、4W109250
优先权日:
申请(专利)号:200410037522.5
申请日:
复审请求人:
无效请求人:I:肖刚;II:北京普禄德医药科技有限公司;III:肖刚
授权公告日:
审定公告日:
专利权人:G·D·西尔有限公司
主审员:刘萍
合议组组长:吴通义
参审员:陈晏晏
国际分类号:A61K31/415,A61K9/00,A61P29/00,A61P19/02
外观设计分类号:
法律依据:专利法第22条第3款
决定要点
:如果权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征,现有技术中整体上给出了将所述区别特征应用到该最接近的现有技术中的技术启示,也没有产生预料不到的技术效果,则该权利要求不具备创造性。
全文:
北京市高级人民法院(2017)京行终1136号生效判决撤销了第22576号无效宣告请求审查决定,在此基础上,国家知识产权局重新成立合议组作出本审查决定。
本专利的专利号为200410037522.5,本专利是申请号为99802185.7的中国发明专利的分案申请,本专利的优先权日为1998年11月30日,申请日为1999年11月30日,分案申请提交日为2004年04月28日,授权公告日为2007年02月14日,专利权人为G·D·西尔有限公司(2012年9月17日变更自G·D·西尔公司)。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1、一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物,所述塞内昔布的D90。颗粒大小低于大约200μm,其中所述一个或多个可口服释放的剂量单位是基本均匀的可流动物质的形式。
2、权利要求1的药物组合物,其中所述一个或多个可口服释放的剂量单位以可以测定的程度从所述可流动物质中移出。
3、权利要求2的药物组合物,其中所述可流动物质选自微粒、颗粒性固体、悬浮液和溶液。
4、权利要求3的药物组合物,其中所述可流动物质是悬浮液,且其中所述悬浮液包括以固体微粒相形式分散在水相中的塞内昔布。
5、权利要求4的药物组合物,其中所述水相选自水、糖浆和果汁。
6、权利要求1的药物组合物,其中所述一种或多种可药用赋形剂还包括至少一种如下物质:
(a)总量为组合物的5-99wt%的一种或多种可药用稀释剂;
(b)总量为组合物的0.2-30wt%的一种或多种可药用崩解剂;
(c)总量为组合物的0.5-25wt%的一种或多种可药用粘合剂;
(d)总量为组合物的0.25-15wt%的一种或多种可药用湿润剂;和
(e)总量为组合物的0.1-10wt%的一种或多种可药用润滑剂。
7、权利要求1的药物组合物,其中所述一种或多种可药用赋形剂还包括至少一种如下物质:
(a)总量为组合物的10-85wt%的一种或多种可药用稀释剂;
(b)总量为组合物的0.2-10wt%的一种或多种可药用崩解剂;
(c)总量为组合物的0.75-15wt%的一种或多种可药用粘合剂;
(d)总量为组合物的0.4-10wt%的一种或多种可药用湿润剂;和
(e)总量为组合物的0.2-8wt%的一种或多种可药用润滑剂。
8、权利要求6的药物组合物,其中所述一种或多种赋形剂是至少一种选自5-99wt%乳糖、0.2-10wt%交联羧甲基纤维素钠、0.5-10wt%聚乙烯吡咯烷酮、0.25-7wt%十二烷基硫酸钠和0.1-10wt%硬脂酸镁的物质。
9、一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,其中每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与总量为组合物的0.2-30wt%的交联羧甲基纤维素钠的致密混合物。
10、权利要求9的药物组合物,其中所述组合物是片剂或胶囊的形式。
11、权利要求10的药物组合物,其中所述药物组合物还包括一种或多种可药用赋形剂,其中所述一种或多种可药用赋形剂还包括至少一种如下物质:
(a)总量为组合物的5-99wt%的一种或多种可药用稀释剂;
(b)总量为组合物的0.5-25wt%的一种或多种可药用粘合剂;
(c)总量为组合物的0.25-15wt%的一种或多种可药用湿润剂;和
(d)总量为组合物的0.1-10wt%的一种或多种可药用润滑剂。
12、权利要求10的药物组合物,其中所述药物组合物还包括一种或多种可药用赋形剂,其中所述一种或多种可药用赋形剂还包括至少一种如下物质:
(a)总量为组合物的10-85wt%的一种或多种可药用稀释剂;
(b)总量为组合物的0.75-15wt%的一种或多种可药用粘合剂;
(c)总量为组合物的0.4-10wt%的一种或多种可药用湿润剂;和
(d)总量为组合物的0.2-8wt%的一种或多种可药用润滑剂。
13、权利要求11的药物组合物,其中所述一种或多种赋形剂是至少一种选自5-99wt%乳糖、0.5-10wt%聚乙烯吡咯烷酮、0.25-7wt%十二烷基硫酸钠和0.1-10wt%硬脂酸镁的物质。
14、权利要求9的药物组合物,其中所述交联羧甲基纤维素钠的含量是1-5wt%,且其中所述组合物还包括0.25-7wt%,优选3-5wt%十二烷基硫酸钠。
15、一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与5-99wt%的微晶纤维素的致密混合物,其中所述药物组合物是胶囊形式的。
16、一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与0.5-10wt%的聚乙烯吡咯烷酮的致密混合物。
17、一种药物组合物,以单位剂量胶囊形式包括:
(a)、65-85wt%的塞内昔布;
(b)、8-28wt%的乳糖;
(c)、0.5-5wt%的交联羧甲基纤维素钠;和
(d)、0.5-5wt%的聚乙烯吡咯烷酮;
(e)、任选0.25-7wt%的十二烷基硫酸钠;
(0、任选0.25-5wt%的硬脂酸镁。
18、制备权利要求9的组合物的方法,它包括:
(a)、在冲击研磨机中研磨塞内昔布;
(b)、将研磨的塞内昔布与交联羧甲基纤维素钠一起湿法制粒,形成湿法制粒的混合物;
(c)、将湿法制粒的混合物干燥;和
(d)、将干燥的颗粒混合物装填胶囊或将干燥的颗粒混合物压制成片。
19、权利要求18的方法,其中所述研磨是利用栓式研磨机进行的。
20、权利要求18的方法,其中在所述湿法制粒步骤(b)中加入交联羧甲基纤维素钠总量的60-75%,并在所述干燥步骤(c)之后装填胶囊或压制成片步骤(d)之前加入交联羧甲基纤维素钠总量的25-40%。”
A.无效请求案4W101633
请求人肖刚(以下称为请求人I)于2012年06月06日向原专利复审委员会提出了无效宣告请求,请求宣告本专利权无效,并提交了如下的证据:
证据I-1:A.Karim等人,SC-58635(celecoxib):A highly selective inhibitor of cyclooxygenase-2 disposition kinetics in man and identification of its major CYP450 isozyme in its biotransformation,Pharmaceutical Research,1997年11月,第14卷第11期,AAPS Annual meeting contributed Papers abstracts,abstract no.3469,共5页,相关部分的译文2页;
证据I-2:奚念朱主编,《药剂学》(第三版),人民卫生出版社出版,1995年1月第3版第18次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页、第16、23、237、259、261、301、302、303页,复印件共12页;
证据I-3:公开号为CN1141630A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为1997年1月29日,复印件共176页;
证据I-4:重复证据I-3实施例2的实验报告,盖有“天津滨江药物研发有限公司”公章,复印件共2页;
证据I-5:《药物辅料大全》,罗明生,高天惠主编,四川科学技术出版社出版,1993年3月第1版第1次印刷,封面页、书名页、版权页、题词页、序言页、前言页、第30-32、71-83、229-230、418、516-518、715-716、805-807页,复印件共35页;
证据I-6:《药剂学》,沈阳药学院主编,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,封面页,书名页、版权页、第224、234-235页,复印件共5页;
证据I-7:“台式高速机械冲击超细粉碎机”,胡国明等,《适用技术市场》,1997年第11期,第13-14页,复印件共2页。
请求人I认为;
(一)新颖性
1.权利要求1-3和16相对于证据I-1不具备新颖性
本专利说明书中实施例13是权利要求1的一个具体实施方案,公开了100mg单位剂量的塞内昔布胶囊(参见实施例13表13A),描述了其吸收、分布、代谢和消除情况,表13B给出了临床试验结果。
证据I-1公开了受试者接受300mg的塞内昔布胶囊,药物动力学参数为:AUC(0-48)8763(ng/ml)h;Cmax 1077ng/ml;Tmax 1.9h;T1/2 15.6h,并与14C-Celecoxib悬浮液进行比较,证据I-1的药物动力学参数AUC(0-48)、Cmax、Tmax、T1/2与本专利实施例13的塞内昔布胶囊的药物动力学参数相同,而在两组受试者中不同塞内昔布胶囊显示完全相同的药物动力学结果的概率为零,因此二者是相同的产品。至于证据I-1中没有明确提到权利要求1中的“塞内昔布粒度的分布”, 其为参数限定,本专利没有提供权利要求1保护的产品与证据I-1所公开产品的对比试验,无法将权利要求1的产品与证据I-1的产品相区分。另外,本领域技术人员清楚,权利要求1中提到的粒度分布是制备本发明药物必然满足的颗粒大小的上限(参见作为教科书的证据I-2第259页第1段、第4段,第261页第3段,第23页表2-1),对所要求保护的产品没有任何限定意义,该技术特征完全可以忽略。由于证据I-1的塞内昔布胶囊与本专利实施例13的塞内昔布胶囊相同,实际上已经包含了塞内昔布粒度的分布,证据I-1只是没有将该特征明确列出。关于证据I-1中没有明确提到权利要求1中的“赋形剂”,本领域技术人员知道胶囊填充物必然包括活性成分和药学上可接受的赋形剂的致密混合物,因此,该技术特征实际上也在证据I-1中隐含公开了。
综上所述,证据I-1实际上公开了权利要求1要求保护的技术方案,权利要求1相对于证据I-1不具备新颖性。
权利要求2-3附加技术特征在证据I-1中已经隐含公开了,因此,权利要求2-3相对于证据I-1也不具备新颖性。
证据I-1公开了与本专利实施例13相同的塞内昔布胶囊,本专利实施例13配方中的“聚维酮”,根据证据I-5(第805页)可知,聚维酮就是聚乙烯吡咯烷酮。因此,权利要求16包含了证据I-1公开的技术方案,权利要求16不具备新颖性。
2.权利要求1-5相对于证据I-3不具备新颖性
证据I-3公开了塞内昔布及其制备方法,在说明书公开了一类药物组合物,可含有的药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂,药物组合物的制剂形式、活性成分的剂量范围。当药物组合物为胶囊剂、悬浮液或液体形式时,胶囊剂内容物、悬浮液、液体形式显然属于基本均匀的可流动物质的形式。
将权利要求1与证据I-3相比较,其区别在于,证据I-3没有明确公开“所述塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm”。根据证据I-2可知,散剂的粒径均应通过六号筛(约150微米),权利要求1中提到的粒度分布是制备本发明药物必然满足的颗粒大小的上限,对所要求保护的产品没有任何限定意义,不能构成权利要求1与证据I-3的区别技术特征。本专利没有提供对比试验,因而无法区分权利要求1的产品与证据I-3的产品。证据I-4重复证据I-3实施例2的实验证明了塞内昔布颗粒大小均低于200μm。因此塞内昔布粒度分布的技术特征在证据I-3中隐含公开了。因此,权利要求1相对于证据I-3不具备新颖性。
权利要求2-5的附加技术特征在证据I-3已被公开。因此,当其引用的权利要求不具备新颖性时,权利要求2-5也不具备新颖性。
(二)创造性:
1.以证据I-1为最接近的现有技术
1.1即便权利要求1-3、16与证据I-1存在区别,由于本专利说明书没有提供要求保护的技术方案优于证据I-1公开的技术方案的有益效果以及相应的对比实验,权利要求1-3、16不具备创造性。
1.2权利要求4-5对可流动物质做了进一步限定,但是所述附加技术特征已经被证据I-3公开。因此当引用的权利要求相对于证据I-1不具备新颖性时,权利要求4-5相对于证据I-1和证据I-3的结合不具备创造性。
权利要求6-7进一步限定了赋形剂的种类以及含量,但是所述附加技术特征为本领域的常规技术或已经被证据I-5所公开,不会给本专利带来任何预想不到的技术效果,因此权利要求6-7相对于证据I-1和公知常识或证据I-1和证据I-5的结合不具备创造性。
权利要求8在权利要求6基础上对稀释剂、崩解剂、粘合剂和湿润剂的具体种类和含量进行了限定,但该附加技术特征已经被证据I-5公开,因此在权利要求6不具备创造性的情况下,权利要求8也不具备创造性。
1.3将权利要求9与证据I-1相比,其区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求9的赋形剂为交联羧甲基纤维素钠,用量为0.2-30wt%,然而该区别技术特征已经在证据I-5中公开,因此,本领域技术人员很容易想到将证据I-5公开的上述技术特征引入证据I-1中从而获得权利要求9的技术方案,因此,权利要求9相对于证据I-1和证据I-5的结合不具备创造性。
权利要求10进一步限定药物组合物为片剂或胶囊剂,然而,该附加技术特征已经在证据I-3中被公开,因此,当引用的权利要求9不具备创造性时,权利要求10也不具备创造性。
权利要求11-12进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,然而该附加技术特征为本领域的常规技术或已经被证据I-5所公开,不会给本专利带来任何预想不到的技术效果,因此当引用的权利要求9不具备创造性时,权利要求11-12也不具备创造性。
权利要求13在权利要求11基础上对稀释剂、崩解剂、粘合剂和湿润剂的具体种类和含量进行了限定,但该附加技术特征已经被证据I-5公开,因此在权利要求11不具备创造性的情况下,权利要求13也不具备创造性。
权利要求14是在权利要求9的基础上,对“交联羧甲基纤维素钠”的用量进行了限定,并且进一步限定了还包括赋形剂十二烷基硫酸钠以及该赋形剂的用量,然而该附加技术特征已经被证据I-5公开,因此,在权利要求9不具备创造性时,权利要求14也不具备创造性。
1.4权利要求15要求保护一种药物组合物,将证据I-1与权利要求15相比,其区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求15使用的赋形剂为微晶纤维素,用量为5- 99wt%,然而该区别技术特征已经在证据I-5中公开,因此,权利要求15相对于证据I-1和证据I-5的结合不具备创造性。
权利要求17与证据I-1相比,其区别在于:1)活性成分塞内昔布的含量不同;2)部分赋形剂的种类与含量不同,例如本专利含有0.5-5wt%的交联羧甲基纤维素钠,任选0.25-7wt%的十二烷基硫酸钠,本专利乳糖的含量为8-28%;然而上述区别技术特征是本领域常规技术手段或已被证据I-5所公开,对于区别技术特征1),证据I-1已经公开了包含塞内昔布的组合物,活性成分的含量以及组合物的用量,本领域技术人员根据有限次的试验就可确定塞内昔布的含量,本发明也没有证明选用该含量的活性成分带来了何种预想不到的技术效果。关于区别技术特征2),实际上已经在证据I-5中公开,因此,本领域技术人员将证据I-5公开的上述技术特征与证据I-1结合,可以得到权利要求17的技术方案。因此,权利要求17相对于证据I-1和证据I-5的结合不具备创造性。
1.5权利要求18保护权利要求9所限定的组合物的制备方法。如前述,权利要求9的组合物不具备创造性,而权利要求18中所限定的制备步骤是本领域常规技术手段,在证据I-7给出了步骤a中使用冲击式研磨机的启示,证据I-2给出了有关c和d步骤的启示,证据I-6给出了有关b步骤的启示。因此,权利要求18不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求19引用权利要求18,进一步限定研磨是利用栓式研磨机进行的。然而,选择何种研磨机,其目的都是粉碎,使颗粒大小满足需要,属于常规手段,况且没有带来任何预料不到的技术效果。因此,权利要求19不具备创造性。
权利要求20对崩解剂交联羧甲基纤维素钠的加入方法进行了限定,实际上属于外加崩解剂法,然而,该技术特征已经在证据I-6中给出了技术启示,而且交联羧甲基纤维素钠为常用崩解剂。因此,权利要求20也不具备创造性。
2.以证据I-3为最接近的现有技术
2.1即便权利要求1-5与证据I-3存在区别,由于本专利说明书没有提供要求保护的技术方案优于证据I-3公开的技术方案的有益效果以及相应的对比实验,权利要求1-5不具备创造性。
2.2权利要求6-8对进一步限定了赋形剂的种类以及含量,基于以上1.2评述权利要求6-8附加技术特征的类似理由,权利要求6-8不具备创造性。
2.3将权利要求9与证据I-3相比,其区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求9的赋形剂为交联羧甲基纤维素钠,用量为0.2-30wt%,该区别技术特征在证据I-5中已经被公开,基于以上1.3评述权利要求9的类似理由,权利要求9也不具备创造性。
权利要求10进一步限定药物组合物为片剂或胶囊剂,然而,该附加技术特征已经在证据I-3中公开,因此,当引用的权利要求9不具备创造性时,权利要求10也不具备创造性。
权利要求11-12进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,其附加技术特征为常规技术手段或在证据I-5中已经被公开,基于以上1.3评述权利要求11-12的类似理由,权利要求11-12不具备创造性。
权利要求13在权利要求11基础上对稀释剂、崩解剂、粘合剂和湿润剂的具体种类和含量进行了限定,该附加技术特征已经被证据I-5所公开,但基于以上1.3评述权利要求13的类似理由,权利要求13不具备创造性。
权利要求14是在权利要求9的基础上,对“交联羧甲基纤维素钠”的用量进行了限定,并且进一步限定了还包括赋形剂十二烷基硫酸钠以及该赋形剂的用量,但该附加技术特征已经被证据I-5所公开,基于以上1.3评述权利要求14的类似理由,权利要求14不具备创造性。
2.4证据I-3与权利要求15相比,其区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求15使用的赋形剂为微晶纤维素,用量为5- 99wt%,但基于以上1.4评述权利要求15的类似理由,权利要求15相对于证据I-3和证据I-5的结合不具备创造性。
权利要求16与证据I-3的区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求16使用的赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮,用量为0.5-10wt%,但基于以上1.4评述权利要求16的类似理由,因此权利要求16相对于证据I-3和证据I-5的结合不具备创造性。
权利要求17与证据I-3相比,其区别在于:1)活性成分塞内昔布的含量不同;2)部分赋形剂的种类与含量不同,基于以上1.4评述权利要求17的类似理由,权利要求17相对于证据I-3和证据I-5的结合不具备创造性。
2.5权利要求18-20保护权利要求9所限定的组合物的制备方法,基于以上1.5评述权利要求18-20的理由,权利要求18-20不具备创造性。
(三)关于专利法第 26 条第 4 款
权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定:本专利要解决塞内昔布口服给药不容易溶解的问题,但是在实施例中仅说明了塞内昔布颗粒的D90在37μm以下与生物利用度之间的关系,而权利要求1将塞内昔布颗粒的D90限定到200微米以下,根据说明书公开的内容,本领域技术人员无法预测塞内昔布颗粒的D90在200微米以下均可以达到提高生物利用度的技术效果,权利要求1得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定。基于相似的理由,权利要求2-8也得不到说明书的支持。
(四)关于原专利法实施细则第 20 条第1款
1. 关于权利要求1-8
权利要求1使用了不确定用语如“大约”和“基本上均匀的”,导致保护范围不清楚,其包含术语“致密混合物”并非本领域通用术语,而且本领域技术人员根据说明书的描述,也无法确定何种混合物属于“致密混合物”; 按照“颗粒径”的定义应该是原始颗粒的长径,而D90粒径是一种统计学方法,不同的方法测定的结果存在差异,但在本专利中没有对原始颗粒长径的D90测定方法进行介绍,本领域技术人员无法明确其保护范围。因此权利要求1的保护范围不清楚,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
权利要求2中的术语“可以测定的程度”并非本领域常用术语,而且根据说明书的描述,也无法确定何种程度算是“可以测定的程度”,“可以测定”是指以什么设备或什么方式可以测定,因此,权利要求2的保护范围不清楚,不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
权利要求3-8包含了权利要求1-2的上述技术方案,因此,基于相似的理由,权利要求3-8不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
2. 关于权利要求9-16、18-20
权利要求9、15、16中的术语“致密混合物”并非本领域通用术语,而且本领域技术人员根据说明书的描述,也无法确定何种混合物属于“致密混合物”,因此,权利要求9、15、16的保护范围不清楚,不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
权利要求14中包含了词语“优选”,该词语导致权利要求的保护范围不清楚,因此,权利要求14不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
权利要求10-14、18-20包含了权利要求9的技术方案,因此,基于与权利要求9相似的理由,权利要求10-14、18-20不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
3. 关于权利要求19
对于权利要求19中的术语“栓式研磨机”,说明书全文并没有记载其定义和结构,也不是本领域常用的设备,因此,本领域技术人员无法了解该设备,权利要求19不符合原专利法实施细则第 20 条第1款的规定。
经形式审查合格,原专利复审委员会于2012年07月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组进行审查。
专利权人于2012年08月27日提交了修改后的权利要求书全文替换页(共3页19项)、意见陈述书、附件I-1(曹晓平博士简历,复印件共1页)以及反证I-1至反证I-4:
反证I-1:曹晓平博士的声明,复印件共3页;
反证I-2:《Biopharmaceutics and Clinincl Pharmacokinetics》(1991年第四版),Milo Gibaldi,封面页、书名页、第52页,复印件共3页,相关部分译文3页;
反证I-3:《Drug Bioavailability》,Han.van de Waterbeemd等,书名页、编者信息页、第208页,复印件共3页,相关部分的译文3页;
反证I-4:塞内昔布重结晶实验报告,报告人程斌、翟宏斌,实验单位兰州大学,时间为2012年8月27日,复印件共4页。
相对于授权公告的权利要求书,专利权人此次所作修改为:(1)将权利要求9与权利要求14合并,并且删除其中组合物包含0.25-7wt%十二烷基硫酸钠的技术方案;(2)修改了相关权利要求的编号及引用关系。
专利权人认为:(1)药物动力学研究存在个体差异,实施例13的给药方式不同于证据I-1,在不同试验条件下进行的实验结果没有可比性,证据I-1中的塞内昔布胶囊的药物动力学参数与本专利实施例13的药物动力学参数相似并不能证明二者是完全相同的产品。证据I-1也没有提到“塞内昔布粒度分布”以及“赋形剂”,根据2005版药典对硬胶囊和颗粒剂粒度的规定,散剂的粒度只是在胶囊剂、颗粒剂粒度范围的一部分,不是所有的胶囊剂或颗粒剂均以散剂的粒度为标准。因此,“颗粒最大范围的D90低于200μm”不是本领域惯用技术手段的上限,对所要求保护的产品具有重要的限定意义。因此,权利要求1具备新颖性,在此基础上权利要求2-3、15也具备新颖性。
(2)证据I-3仅公开了塞内昔布化合物本身,以及一类药物组合物,泛泛地提及了该药物组合物含有一种或多种式(I)化合物和可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂,并未具体公开权利要求1包含特定含量和粒度分布的塞内昔布的具体组合物体系。证据I-3没有提及“塞内昔布粒度的分布使得所述颗粒最大范围的D90低于200μm”这一技术特征,其对所要求保护的产品具有重要的限定意义。不认可证据I-4的真实性、公开性和关联性,即使认可,该证据也不能证明按照证据I-3实施例2的方法能够必然得到颗粒大小小于200μm的结果;反证I-4也证实了证据I-3中实施例2的方法不能够必然得到颗粒大小低于200μm的结果。因此,权利要求1-5相对于证据I-3具备新颖性。
(3)如本专利说明书第2页所述,塞内昔布与其他物质混合时,其结晶容易与其他物质分离并且凝结成块,产生不均匀的包含不需要的塞内昔布大聚合体的组合物,因此制备具有所需混合均一性、包含塞内昔布的组合物是困难的。塞内昔布有效的口服给药制剂因其低溶解度和与其结晶结构有关的因素包括粘结性、低密度和低压缩性而变得复杂化,本专利的发明人做了大量的研究开发出一种新型的包含特定含量和粒度分布的塞内昔布的组合物体系,产生了意想不到的生物利用度和优良的临床优势。证据I-1并未公开“塞内昔布的粒度分布使得所述颗粒最大范围的D90低于200μm”,证据I-2并未给出上述技术特征的技术启示。反证I-1(提及的相关文献参见反证I-2和I-3)的声明记述了塞内昔布在水中溶解度低,难以制成口服制剂,药物粒径并非越低越好,因为可能导致药物本身发生降解,使药物颗粒易于聚集,从而导致有效面积的减小,还会使药物的物理性质发生变化。因此对于低溶解度的化合物而言,并不是将药物制成更细粉末必然导致提高生物利用度。因此,要得到权利要求1中的特定组合物要付出创造性劳动。即使证据I-3公开了一些可流动物质,证据I-5公开了制药领域的常用赋形剂,但其均没有公开或暗示D90颗粒大小低于200μm。因此权利要求1相对于证据I-1和证据I-2、I-3或I-5以及其他证据组合具备创造性。
证据I-1既没有公开剂量单位中塞内昔布颗粒的含量,也没有公开其中所用的赋形剂的种类和用量,而这些特征同样也没有在证据I-5中公开。修改后的权利要求9所限定含量的交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠、权利要求14所限定含量的微晶纤维素、权利要求15所限定含量的聚乙烯吡咯烷酮,权利要求16所限定含量的特定物质如乳糖、交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮以及任选的十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁作为本专利的药物组合物的赋形剂取得了意料不到的技术效果,提高了口服生物利用度,这一点可从本专利的实施例11-2中、实施例16、表16B看出。因此,权利要求9、14、15、16相对于证据I-1和证据I-5的结合具备创造性。同理,引用权利要求9的从属权利要求10-13也具备创造性。
对于权利要求17-19,虽然证据I-7中公开了冲击粉碎机可用于粉碎,但由于塞内昔布是粘性长针状结晶,其晶体特性导致进行研磨会导致其易于粘合或凝聚,不利于后续的混合步骤,本领域技术人员没有动机和理由选择通过研磨来减小其颗粒大小,更不用说是采用冲击研磨机(如栓式研磨机)来使其颗粒减小。由此可见,使用冲击研磨机如栓式研磨机来减小塞内昔布的颗粒大小克服了本领域中此前存在的技术偏见。本专利发现与赋形剂混合形成本专利的混合物之前用冲击研磨机如(栓式研磨机)中研磨塞内昔布不仅对于改善生物利用度是有效的,而且对于克服在混合或掺合期间与塞内昔布晶体粘合特性相关的问题也是有利的,减小了凝聚,能够提高混合的均匀度,进一步发现将塞内昔布与载体材料一起湿法制粒来制备药物组合物,其中湿法制粒是特别理想的。实施例13和14中对采用不同研磨方法制备的塞内昔布组合物进行了实施和对比。可以看出,使用权利要求17所述方法制备的塞内昔布胶囊明显具有更好的效果。因此,权利要求17-19相对于证据I-2、I-6和I-7具备创造性。
当以证据I-3作为最接近的现有技术时,基于以上类似的理由,权利要求1-19具备创造性。
(4)关于支持,首先,请求人I以现在的审查标准去衡量之前已授权的发明是不合理的。其次,本专利说明书的实施例也对不同粒径的塞内昔布颗粒与生物利用度之间的关系进行了充分的说明,权利要求1中对塞内昔布颗粒的D90的限定也能够得到说明书的形式和实质支持。因此,权利要求1-8能够得到说明书的支持,符合专利法第26条第4款的规定。
(5)关于“致密混合物”,本专利的说明书在第34页第2段有明确描述,本领域技术人员可清楚理解所述“致密混合物”的含义;“大约”和“基本均匀”是药学领域惯常说法,本领域技术人员能够理解其含义;关于“原始颗粒长径的D90测定方法”,说明书实施例7对其有描述,D90粒径是利用筛分法测定的;“可以检测的程度”就是指高于“检出限”的程度,是药学领域的惯常说法;专利权人将授权公告的权利要求14与权利要求9合并,删除了组合物包含0.25-7wt%十二烷基硫酸钠的技术方案,请求人提出的缺陷不再存在;本专利说明书第7页最后一段清楚地写明“栓式研磨机(pin mill)”,栓式研磨机为英文术语的中文译文,制药领域技术人员清楚其是工业上常用的一种冲击式研磨机,了解其具体结构。因此权利要求1-2、9、14、15、18、10-13、17-19是清楚的。
专利权人于2012年9月4日再次提交了与2012年8月27日提交的意见陈述书以及相同的附件。
合议组于2012年9月24日向请求人I发出转文通知书,将专利权人于2012年8月27日和2012年9月4日提交的意见陈述书及其附件转给请求人I。
合议组于2012年9月26日向请求人I发出转文通知书,将专利权人于2012年9月14日提交的无效程序补正书及其附件转给请求人I。
合议组于2012年09月26日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2012年11月15日举行口头审理。
口头审理如期举行,双方当事人的代理人均参加了本次口头审理。在口头审理过程中:双方当事人对合议组成员及书记员没有提出回避请求,对对方当事人的身份和资格没有异议,口头审理中确定了如下事项;
1.专利权人当庭提交修改后的权利要求书全文替换页,共3页19项,其中所作修改是将授权文本中的权利要求14并入权利要求9后,并将权利要求9修改为“一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,其中每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与总量为组合物的0.2-3Owt%的交联羧甲基纤维素钠的致密混合物,其中所述交联羧甲基纤维素钠的含量是1-5wt%,且其中所述组合物还包括3-5wt%十二烷基硫酸钠”,同时删除了权利要求14以及对引用编号做出了适应性调整,合议组当庭告知双方当事人以此文本作为审查基础,请求人I表示同意。
2.请求人I当庭补充提交了证据I-8至I-10(编号续前)。
证据I-8:“Development of a rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound-formulation DOE and mechanistic study of effect of foemulation excipients on wetting of celecoxib”,xiaorong He等,International Journal of Pharmaceutics,353(2008),176-186,复印件共11页,相关部分中文译文2页;
证据I-9:“Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans:Effect of Food and Site of Absorption ”, SUSAN K.PAULSON等,The Journal of Pharmacology AND Experimental Therapeutics,297卷第2期,638-645,2001年,复印件共8页,相关部分中文译文1页;
证据I-10:“Particle Size of Drugs and Its Relatiship to Absorption and Activity”, JULIAN H. FINCHER,Journal of Pharmaceutical Sciences,第57卷第11期,1968年,封面页、1825页-1835页,复印件共12页,相关部分中文译文1页。
专利权人当庭提交反证I-5至I-7(编号续前),具体如下:
反证I-5:《Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems》,第2卷第2版,Hebert A.Lieberman等编辑,书名页、编者信息页、出版信息页、第8页、第9页,复印件共5页,相关部分的译文共4页;
反证I-6:《The Theory and Pratice of Industrial Pharmacy》,第2版,Leon Lachman等编辑,编者信息页、出版信息页、目录页、466-485页,复印件共24页,相关部分的译文共3页;
反证I-7:《中华人民共和国药典》(1995年版),中华人民共和国卫生部药典委员会编,书名页、版权页、凡例页、第XV页、附录6、附录11,复印件共6页。
合议组当庭将双方当事人提交的文件和证据的副本转交给对方。
3.专利权人认可证据I-4的形式真实性,但对其内容真实性有异议。对于证据I-1至I-3、I-5至I-7的真实性、公开时间均没有异议,但是认为没有关联性。
请求人I当庭出示了证据I-8至I-10的原件,专利权人对证据I-8、证据I-9的公开时间和真实性有异议,对证据I-10的真实性和公开时间没有异议。
4.专利权人放弃反证I-3,出示了反证I-2的原件。
请求人I对反证I-1的真实性、公开性和关联系都不认可;认为反证I-2的原件是第三版,复印件是第四版,原件和复印件不同,不认可真实性;认可反证I-4的真实性,但认为该实验报告的主体资格有瑕疵;对反证I-5真实性和公开时间没有异议,对关联性有异议;对反证I-6的真实性无异议,不认可公开性和关联性;认可反证I-7的真实性和公开性,不认可关联性。
5.应专利权人请求,证人曹晓平对反证I-1有关事项、证人翟宏斌对反证I-4的有关事项接受了双方人员的询问。
6.请求人I和专利权人对有关证据和反证的中文译文的准确性均无异议。
7.请求人I确定其无效理由和范围:
(1)权利要求1-3相对于证据I-1或I-3,权利要求4-5相对于证据I-3,权利要求书15相对于证据I-1不具有新颖性,不符合专利法第22条第2款的规定;
(2)权利要求1-19不具有创造性,不符合专利法第22条第3款的规定;
(3)权利要求1-8得不到说明书支持,不符合专利法第26条第4款的规定;
(4)权利要求1-15、17-19不清楚,不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
口头审理结束后,专利权人于2012年11月23日提交了口审代理词,并提交了参考资料(有关交联羧甲基纤维素钠的百度百科词条,复印件3页)。
针对2012年11月15日口审当庭转送的请求人I的意见陈述书以及证据,专利权人于2012年12月14日提交了意见陈述书,并提交了以下反证(编号续前)以及附件(对证据I-8至I-10译文错误的修订):
反证I-8:“Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity”, Julian H. Fincher,Journal of Pharmaceutical Science, November 1968, Volume 57, Number 11及其相关部分的中译文,复印件共14页;
反证I-9:《药剂学》第2版,南京药学院药剂学教研组编,1985年5月第2版第1次印刷,书名页、内容简介页、1209、1213页,复印件共4页;
反证I-10:“Development of a rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound-formulation DOE and mechanistic study of effect of foemulation excipients on wetting of celecoxib”,xiaorong He等,International Journal of Pharmaceutics,353(2008),176-186,复印件共11页,相关部分中文译文2页;
针对2012年11月15日口审当庭转送的专利权人提交的权利要求书修改文本以及反证,请求人于2012年12月17日提交了意见陈述书,并提交了以下证据(编号续前):
证据I-11:《药剂学》,南京药学院主编,1978年3月第1版第1次印刷,前言、版权页、第343、358、646页,复印件共5页;
证据I-12:《药剂学》,沈阳药学院主编,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页,第224、234-235、278页,复印件共8页;
证据I-13:《药剂学》,王承德主编,中国医药科技出版社,1991年6月第1版第1次印刷,版权页、编写说明页、第66、282-283页,复印件共5页;
证据I-14:《生物药剂学》,屠锡德编著,中国医药科技出版社,1998年1月第1次印刷,前言页、版权页、第2-3、23-24页,复印件共6页;
证据I-15:“国产微晶纤维素与Avicel性能的比较”,顾王文等,《中国药学杂志》,2001年8月第36卷第8期,复印件共3页;
证据I-16:公开号为CN1329494A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为2002年1月2日,复印件共2页。

B.无效请求案4W101668
请求人北京普禄德医药科技有限公司(以下称为请求人II)于2013年7月4日向原专利复审委员会提出了无效宣告请求,请求宣告本专利权无效,并提交了如下证据:
证据II-1:A.Karim等人,SC-58635(celecoxib):A highly selective inhibitor of cyclooxygenase-2 disposition kinetics in man and identification of its major CYP450 isozyme in its biotransformation,1997年11月,第14卷第11期,AAPS Annual meeting contributed Papers abstracts,abstract no.3469复印件共5页,相关部分的译文2页;
证据II-2:《药剂学》(第三版),奚念朱主编,人民卫生出版社出版,1995年1月第3版第18次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页、第16、23、237、259、261、301、302、303页,复印件共12页;
证据II-3:公开号为CN1141630A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为1997年1月29日,复印件共176页;
证据II-4:《药物辅料大全》,罗明生,高天惠主编,四川科学技术出版社出版,1993年3月第1次印刷,封面页、书名页、版权页、题词页、序言页、前言页、第30-32、71-83、229-230、418、516-518、、715-716、805-807页,复印件共35页;
证据II-5:《药剂学》,沈阳药学院主编,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,书名页、版权页、第224、234-235页,复印件共5页;
证据II-6:“台式高速机械冲击超细粉碎机”,胡国明等,《适用技术市场》,1997年第11期,第13-14页,复印件共2页。
请求人II认为;
(一)新颖性
1.权利要求1-3和16相对于证据II-1不具备新颖性
由于证据II-1与证据I-1完全相同,权利要求1-3和16相对于证据II-1不具备新颖性,具体理由与权利要求1-3和16相对于证据I-1不具备新颖性的理由基本相同。
2.权利要求1-5相对于证据II-3不具备新颖性
由于证据II-3与证据I-3完全相同,权利要求1-5相对于证据II-3不具备新颖性,具体理由与权利要求1-5相对于证据I-3不具备新颖性的理由基本相同。
(二)创造性:
1.以证据II-1为最接近的现有技术
由于证据II-1至证据II-6与证据I-1至证据I-3、证据I-5至证据I-7完全相同,请求人II以证据II-1为最接近的现有技术时,主张权利要求1-20不具备创造性,具体理由与前文请求人I以证据I-1为最接近的现有技术时的理由基本相同。
2.以证据II-3为最接近的现有技术
由于证据II-1至证据II-6与证据I-1至证据I-3、证据I-5至证据I-7完全相同,请求人II以证据II-3为最接近的现有技术时,主张权利要求1-20不具备创造性,具体理由与请求人I以证据I-3为最接近的现有技术时的理由基本相同。
(三)关于专利法第 26 条第 4 款
权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定理由,与前文请求人I主张权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定理由基本相同。
(四)关于原专利法实施细则第 20 条第1款
权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定,具体理由与请求人I主张权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定理由基本相同。
原专利复审委员会于2012年7月20日发出无效宣告请求受理通知书,将请求人II提交的意见陈述书及其附件转给专利权人。
专利权人于2012年09月04日提交了修改后的权利要求书全文替换页(共3页19项)、意见陈述书、附件II-1(曹晓平博士简历,复印件共1页),复审、无效程序补正书(声明要求将专利权人由“G·D·西尔公司”变更为“G·D·西尔有限公司”),以及反证II-1至反证II-4:
反证II-1:曹晓平博士的声明,复印件共3页;
反证II-2:《Biopharmaceutics and Clinincl Pharmacokinetics》(1991年第四版),Milo Gibaldi,封面页、书名页、第52页,复印件共3页,相关部分译文3页;
反证II-3:《Drug Bioavailability》,Han.van de Waterbeemd等,书名页、编者信息页、第208页,复印件共3页,相关部分的译文3页;
反证II-4:“塞内昔布重结晶实验报告”,报告人王宁、程斌、翟宏斌,实验单位兰州大学,时间为2012年9月4日。
专利权人提交的反证II-1至反证II-4与反证I-1至反证I-4完全相同,对权利要求书的修改以及意见陈述与针对请求人I有关主张的对权利要求书的修改以及意见陈述也基本相同。
合议组于2012年9月24日向请求人II发出转文通知书,将专利权人于2012年9月4日提交的意见陈述书及其附件转给请求人II。
合议组于2012年09月26日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2012年11月15日举行口头审理。针对2012年9月24日的转文通知书,请求人II于2012年11月9日提交了意见陈述书,并提交了以下证据(编号续前):
证据II-7:“Development of a rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound-formulation DOE and mechanistic study of effect of foemulation excipients on wetting of celecoxib”,xiaorong He等,International Journal of Pharmaceutics,353(2008),176-186,复印件共11页,相关部分中文译文2页;
证据II-8:“Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans:Effect of Food and Site of Absorption ”, SUSAN K.PAULSON等,The Journal of Pharmacology AND Experimental Therapeutics,297卷第2期,638-645,2001年,复印件共8页,相关部分中文译文1页;
证据II-9:“Particle Size of Drugs and Its Relatiship to Absorption and Activity”, JULIAN H. FINCHER,Journal of Pharmaceutical Sciences,第57卷第11期,1968年,封面页、1825页-1835页,复印件共12页,相关部分中文译文1页。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中,双方当事人对合议组成员及书记员没有提出回避请求,对对方当事人的身份和资格没有异议。
在口头审理过程中,请求人II当庭再次提交了证据II-7至II-9,专利权人当庭提交反证II-5至II-7(编号续前),具体如下:
反证II-5:《Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems》,Hebert A.Lieberman等编辑,第2卷第2版,书名页、编者信息页、出版信息页、第8页、第9页,复印件共5页,相关部分的译文共4页;
反证II-6:《The Theory and Pratice of Industrial Pharmacy》,第2版,Leon Lachman等编辑,编者信息页、出版信息页、目录页、466-485页,复印件共24页,相关部分的译文共3页;
反证II-7:《中华人民共和国药典》(1995年版),中华人民共和国卫生部药典委员会编,书名页、版权页、凡例页、第XV页、附录6、附录11,复印件共6页。
除了有关证据I-4的意见外,口头审理中确定的事实与4W101633案相同。
口头审理结束后,专利权人于2012年11月23日提交了口审代理词,并提交了参考资料(有关交联羧甲基纤维素钠的百度百科词条,复印件3页)。
针对2012年11月15日口审当庭转送的请求人II的意见陈述书以及证据,专利权人于2012年12月14日提交了意见陈述书,并提交了以下反证(编号续前)以及附件(对请求人II的证据II-7至II-9译文错误的修订,共4页):
反证II-8:“Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity”, Julian H. Fincher, Journal of Pharmaceutical Science, November 1968, Volume 57, Number 11及其相关部分的中译文,复印件共14页;
反证II-9:《药剂学》第2版,南京药学院药剂学教研组编,1985年5月第2版第1次印刷,书名页、内容简介页、1209、1213页,复印件共4页;
反证II-10:“Development of a rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound-formulation DOE and mechanistic study of effect of foemulation excipients on wetting of celecoxib”,xiaorong He等,International Journal of Pharmaceutics,353(2008),176-186,复印件共11页,相关部分中文译文2页。
针对2012年11月15日口审当庭转送的专利权人提交的权利要求书修改文本以及反证,请求人II于2012年12月17日提交了意见陈述书,并提交了以下证据(编号续前):
证据II-10:《药剂学》,南京药学院主编, 1978年3月第1版第1次印刷,前言、版权页、第343、358、646页,复印件共5页;
证据II-11:《药剂学》,沈阳药学院主编,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页,第224、234-235、278页,复印件共8页;
证据II-12:《药剂学》,王承德主编,中国医药科技出版社,1991年6月第1版第1次印刷,版权页、编写说明页、第66、282-283页,复印件共5页;
证据II-13:《生物药剂学》,屠锡德编著,中国医药科技出版社,1998年1月第1次印刷,前言页、版权页、第2-3、23-24页,复印件共6页;
证据II-14:“国产微晶纤维素与Avicel性能的比较”,顾王文等,《中国药学杂志》,2001年8月第36卷第8期,复印件共3页;
证据II-15:公开号为CN1329494A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为2002年1月2日,复印件共2页。

C.无效请求案4W102291
请求人肖刚(以下称为请求人III)于2013年06月25日向原专利复审委员会提出了无效宣告请求,其理由是:权利要求1-5、16不具有新颖性;权利要求1-20不具有创造性;权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定;权利要求1-16、18-20不清楚,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。请求宣告本专利权利要求1-20全部无效,同时提交了如下证据:
证据III-1:A.Karim等人,SC-58635(celecoxib):A highly selective inhibitor of cyclooxygenase-2 disposition kinetics in man and identification of its major CYP450 isozyme in its biotransformation,1997 AAPS Annual meeting contributed Papers abstracts,abstract no.3469复印件共5页,相关部分的译文2页;
证据III-2:《药剂学》(第三版),奚念朱主编,人民卫生出版社出版,1995年1月第3版第18次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页、第16、23、237、259、261、301-303页,复印件共12页;
证据III-3:“Development of a rapidly dispersing tablet of a poorly wettable compound-formulation DOE and mechanistic study of effect of foemulation excipients on wetting of celecoxib”,xiaorong He等,International Journal of Pharmaceutics,353(2008),176-186,复印件共11页,相关部分中文译文2页;
证据III-4:“Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food and Site of Absorption ”,SUSAN K.PAULSON等,The Journal of Pharmacology AND Experimental Therapeutics, 297卷第2期,638-645,2001年,复印件共8页,相关部分中文译文1页;
证据III-5:“Particle Size of Drugs and Its Relatiship to Absorption and Activity”, JULIAN H. FINCHER,Journal of Pharmaceutical Sciences,第57卷第11期,1968年,封面页、1825页-1835页,复印件共12页,相关部分中文译文1页;
证据III-6:《药剂学》,沈阳药学院主编,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,封面页、书名页、版权页、说明页,第224、234-235、278页,复印件共8页;
证据III-7:《药剂学》,南京药学院主编,1978年3月第1版第1次印刷,前言、版权页、第343、358、646页,复印件共5页;
证据III-8:《药剂学》,王承德主编,中国医药科技出版社,1991年6月第1版第1次印刷,版权页、编写说明页、第66、282-283页,复印件共5页;
证据III-9:《生物药剂学》,屠锡德编著,中国医药科技出版社,1998年1月第1次印刷,前言页、版权页、第2-3、23-24页,复印件共6页;
证据III-10:公开号为CN1141630A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为1997年1月29日,复印件共176页;
证据III-11:重复证据III-10实施例2的实验报告,盖有“天津滨江药物研发有限公司”公章,复印件共2页;
证据III-12:《药物辅料大全》,罗明生,高天惠主编,四川科学技术出版社出版,1993年3月第1次印刷,封面页、书名页、版权页、题词页、序言页、前言页、第30-32、71-83、229-230、418、516-518、715-716、805-807页,复印件共35页;
证据III-13:“台式高速机械冲击超细粉碎机”,胡国明等,《适用技术市场》,1997年第11期,第13-14页,复印件共2页;
证据III-14:《现代药剂学》,平其能等编著,中国医药科技出版社,1998年10月第1版第1次印刷,封面页、书名页、版权页、目录第1页第113-114页,复印件共6页;
证据III-15:公开号为CN1144656A的中国发明专利申请公开说明书,公开日为1997年3月12日,复印件共31页。
请求人III认为:
(一)新颖性
1.权利要求1-3和16相对于证据III-1不具备新颖性
本专利说明书中实施例13公开了100mg单位剂量的塞内昔布胶囊,描述了其吸收、分布、代谢和消除情况,表13B给出了临床试验结果。证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,其中表征了该药物的处置动力学,并且与14C-Celecoxib悬浮液进行比较。经比较,证据III-1的药物动力学参数与本专利实施例13的塞内昔布胶囊的药物动力学参数相同,因此二者是相同的产品。另外,证据III-1公开塞内昔布口服混悬液为权利要求1的塞内昔布药物组合物的一种,根据证据III-14可知,药物固体最长端粒径即使超过200μm,经过简单的粉碎,其D90颗粒大小应该低于大约200μm。因此,证据III-1隐含公开了混悬液组合物中含有液体赋形剂并且塞内昔布的粒径小于200μm。至于证据III-1中没有明确提到权利要求1中的“塞内昔布粒度的分布”,其为参数限定,本专利没有提供权利要求1保护的产品与证据III-1所公开产品的对比试验,无法将权利要求1的产品与证据III-1的产品相区分。另外,权利要求1中提到的粒度分布是制备本发明药物必然满足的颗粒大小的上限,对所要求保护的产品没有任何限定意义。由于证据III-1的塞内昔布胶囊与本专利实施例13的塞内昔布胶囊相同,实际上已经包含了塞内昔布粒度的分布,只是没有将该特征明确列出。关于证据III-1中没有明确提到权利要求1中的“赋形剂”,根据证据III-14的记载,证据III-1公开的混悬剂必然含有至少一种液体赋形剂,证据III-1公开的塞内昔布胶囊,必然包括胶囊壳和填充物,该填充物必然包括活性成分和药学上可接受的赋形剂的致密混合物,因此,该技术特征实际上也在证据III-1中隐含公开。
综上所述,证据III-1实际上公开了权利要求1要求保护的技术方案,权利要求1相对于证据III-1不具备新颖性。
权利要求2-3附加技术特征在证据III-1中已经隐含公开,因此,权利要求2-3相对于证据III-1也不具备新颖性。
证据III-1公开了与本专利实施例13相同的塞内昔布胶囊,本专利实施例13配方中的“聚维酮”,根据证据III-12可知,聚维酮就是聚乙烯吡咯烷酮。因此,权利要求16包含了证据III-1公开的技术方案,权利要求16不具备新颖性。
2.权利要求1-5相对于证据III-10不具备新颖性
证据III-10公开了塞内昔布及其制备方法,公开了一类药物组合物,可含有的药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂,药物组合物的制剂形式、活性成分的剂量范围。当药物组合物为胶囊剂、悬浮液或液体形式时,胶囊剂内容物、悬浮液、液体形式显然属于基本均匀的可流动物质的形式。将权利要求1与证据III-10相比较,其区别在于,证据III-10没有明确公开“所述塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm”。首先,证据III-10指出塞内昔布的组合物可以为混悬液,根据以上对证据III-14的评述,证据III-10中的塞内昔布混悬液隐含公开了混悬液组合物中含有液体赋形剂并且塞内昔布的粒径小于200μm。其次,权利要求1中提到的粒度分布是制备本发明药物必然满足的颗粒大小的上限,对所要求保护的产品没有任何限定意义,不能构成权利要求1与证据III-10的区别技术特征。本专利没有提供对比试验,无法区分权利要求1的产品与证据III-10的产品,因此,可推定权利要求1要求保护的产品与证据III-10公开的产品相同。证据III-11重复证据III-10实施例2的实验证明塞内昔布颗粒大小均低于200μm。因此塞内昔布粒度分布的技术特征在证据III-10中隐含公开。因此,权利要求1相对于证据III-10不具备新颖性。
权利要求2-5的附加技术特征在证据III-10已被公开。因此,权利要求2-5也不具备新颖性。
(二)创造性
1.以证据III-1为最接近的现有技术
1.1证据III-1中没有明确提到权利要求1中的“塞内昔布粒度的分布”,但是,本发明是通过减小颗粒大小来提高生物利用度的,这已经在现有技术中存在技术启示(可参见证据III-2至证据III-9,证据III-14)。至于权利要求1没有提及的赋形剂,基于以上对证据III-14的评述可知,证据III-1公开的混悬剂和胶囊剂都存在赋形剂,胶囊剂填充物必然包括塞内昔布和赋形剂的致密混合物,本专利说明书中并没有说明采用“赋形剂”带来了何种优于现有技术的有益效果。因此,权利要求1-3相对于证据III-1和公知常识的结合不具备创造性。
1.2证据III-1与权利要求16区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求16使用的赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮,用量为0.5-10wt%,然而该区别技术特征己经在证据III-12或证据III-15中公开,且证据III-15与本专利所解决的技术问题、活性成分性质和技术效果相同。因此权利要求16相对于证据III-1和证据III-12或证据III-15的结合不具备创造性。
1.3权利要求4-5对可流动物质作了进一步的限定,该附加技术特征已经在证据III-1或证据III-10中公开。因此,当引用的权利要求相对于证据III-1不具备新颖性或创造性时,权利要求4-5不具备创造性。
权利要求6-8进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,然而该附加技术特征已经被证据III-12或证据III-15公开。因此,权利要求6-8不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
1.4将证据III-1与权利要求9相比,其区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求9的赋形剂为交联羧甲基纤维素钠,用量为0.2-30wt%,然而该区别技术特征已经在证据III-12或证据III-15中公开,且证据III-15与本专利所解决的技术问题、活性成分性质和技术效果相同。因此,本领域技术人员很容易想到将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征引入证据III-1中从而获得权利要求9的技术方案,因此,权利要求9不具备创造性。
权利要求10进一步限定药物组合物为片剂或胶囊剂,然而,该附加技术特征已经在证据III-1或III-10中公开,因此,权利要求10不具备创造性。
权利要求11-14进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,然而该附加技术特征已经被证据III-12或证据III-15公开,因此,权利要求11-14不具创造性。
1.5权利要求15要求保护一种药物组合物,与证据III-1的区别在于,所使用的赋形剂不同,权利要求15使用的赋形剂为微晶纤维素,用量为5- 99wt%,然而该区别技术特征已经在证据III-12或证据III-15中公开,因此,本领域技术人员很容易想到将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征引入证据III-1中从而获得权利要求15的技术方案,因此,权利要求15不具备创造性。
1.6权利要求17要求保护一种药物组合物,与证据III-1与权利要求17的区别在于:1)活性成分塞内昔布的含量不同;2)部分赋形剂的种类与含量不同。对于区别技术特征1),证据III-1已经公开了包含塞内昔布的组合物,活性成分的含量以及组合物的用量,本领域技术人员根据有限次的试验就可确定塞内昔布的含量,本发明也没有证明选用该含量的活性成分带来了何种预想不到的技术效果。另外,证据III-15公开的依必沙丹含量与本专利活性成分的含量相重叠,尽管二者活性成分不同,但是二者均为粘性的、难溶的、低堆密度的物质,因此,本领域技术人员有动机将证据III-15活性成分的用量引入证据III-1从而获得权利要求17的技术方案。关于区别技术特征2),实际上已经在证据III-12或证据III-15中公开,因此,本领域技术人员将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征与证据III-1结合,可以得到权利要求17的技术方案。因此,权利要求17不具备创造性。
1.7权利要求18要求保护权利要求9所限定的组合物的制备方法。如前述,权利要求9的组合物不具备创造性,而权利要求18中所限定的制备步骤在证据III-2中给出了有关c和d步骤的启示、证据III-6给出了有关b步骤的启示和证据III-13给出了有关a步骤的启示,证据III-15给出了有关步骤a-d的启示。因此,权利要求18不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求19引用权利要求18,进一步限定研磨是利用栓式研磨机进行的。然而,选择何种研磨机,其目的都是粉碎,使颗粒大小满足需要,属于常规手段,况且没有带来任何预料不到的技术效果。因此,权利要求19不具备创造性。
权利要求20对崩解剂交联羧甲基纤维素钠的加入方法进行了限定,实际上属于外加崩解剂法,然而,该技术特征已经在证据III-6中给出了技术启示,而且交联羧甲基纤维素钠为常用崩解剂;证据III-15中公开了交联羧甲基纤维素钠两次加入的工艺,除了活性成分不同,仅交联羧甲基纤维素钠两次加入的比例有微小差异,但经过简单实验就可以得出。因此,权利要求20也不具备创造性。
2.以证据III-10为最接近的现有技术
2.1证据III-10没有明确提到权利要求1的“塞内昔布的粒度分布”,但其指出塞内昔布的组合物可以为混悬液,根据证据III-14可知,证据III-10中的塞内昔布混悬液隐含公开了混悬液组合物中含有液体赋形剂并且塞内昔布的粒径小于200μm。其次,本领域技术人员清楚,权利要求1中提到的粒度分布是制备本发明药物必然满足的颗粒大小的上限,对所要求保护的产品没有任何限定意义,该技术特征完全可以忽略。而且证据III-1包含了该粒度分布特征,只是没有明确列出。不能构成权利要求1与证据III-10的区别技术特征。第三,本发明是通过减小颗粒大小来提高生物利用度,通过减小颗粒来提供生物利用度已经在现有技术中有启示,评述理由类似于以上对证据III-2至III-9、证据III-14的评述。
因此,权利要求1-5相对于证据III-10和公知常识的结合不具备创造性。
2.2权利要求6-8进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,基于与以上1.3请求人III对权利要求6-8的评述基本相同的理由,权利要求6-8不具备创造性。
2.3将证据III-10与权利要求9相比,其区别在于权利要求9的赋形剂为交联羧甲基纤维素钠,用量为0.2-30wt%,然而该区别技术特征已经在证据III-12或证据III-15中公开,且证据III-15与本专利所解决的技术问题、活性成分性质和技术效果相同。因此,本领域技术人员很容易想到将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征引入证据III-10中从而获得权利要求9的技术方案,因此,权利要求9不具备创造性。
权利要求10进一步限定药物组合物为片剂或胶囊剂,然而,该附加技术特征已经在证据III-10中公开,证据III-1中也公开了300mg的塞内昔布胶囊,因此,权利要求10不具备创造性。
权利要求11-14进一步限定了所述药物组合物的赋形剂的种类以及含量,基于与以上1.4请求人III评述权利要求11-14的基本相同的理由,权利要求11-14不具创造性。
2.4权利要求15要求保护一种药物组合物,与证据III-10的区别在于,权利要求15使用的赋形剂为微晶纤维素,用量为5- 99wt%,然而该区别技术特征已经在证据III-12或证据III-15中公开。因此,本领域技术人员很容易想到将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征引入证据III-1中从而获得权利要求15的技术方案,因此,权利要求15不具备创造性。
2.5权利要求16要求保护一种药物组合物,与证据III-10的区别在于,权利要求15使用的赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮,用量为0.5-10wt%,然而该区别技术特征已经在证据III-12或证据III-15中公开了。因此,本领域技术人员很容易想到将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征引入证据III-1中从而获得权利要求16的技术方案,因此,权利要求16不具备创造性。
2.6权利要求17要求保护一种药物组合物,与证据III-10的区别在于:1)活性成分塞内昔布的含量不同;2)部分赋形剂的种类与含量不同。
对于区别技术特征1),证据III-10已经公开了包含塞内昔布的组合物,活性成分的含量以及组合物的用量,本领域技术人员根据有限次的试验就可确定塞内昔布的含量,本发明也没有证明选用该含量的活性成分带来了何种预想不到的技术效果。另外,证据III-15公开的依必沙丹含量与本专利活性成分的含量相重叠,尽管二者活性成分不同,但是二者均为粘性的、难溶的、低堆密度的物质,因此,本领域技术人员有动机将证据III-15活性成分的用量引入证据III-1从而获得权利要求17的技术方案。关于区别技术特征2),实际上已经在证据III-12或证据III-15中公开。因此,本领域技术人员将证据III-12或证据III-15公开的上述技术特征与证据III-1结合,可以得到权利要求17的技术方案。因此,权利要求17不具备创造性。
2.7权利要求18-20要求保护权利要求9所限定的组合物的制备方法。基于与以上1.7请求人III评述权利要求18-20的基本相同的理由,权利要求18-20不具备创造性。
(三)关于专利法第 26 条第 4 款和原专利法实施细则第20条第1款的规定
请求人III主张权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定理由以及主张权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款规定的理由与请求人I、请求人II的相关主张基本相同。
经形式审查合格,原专利复审委员会于2013年7月5日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人于2013年08月20日提交了意见陈述书,认为本专利1-20具备新颖性和创造性,且符合专利法第26条第4款和专利法实施细则第20条第1款的规定。同时提交了延期举证申请、附件III-1(对请求人III提交的证据III-5中文译文的校对)以及反证III-1至反证III-7:
反证III-1:《Biopharmaceutics and Clinincl Pharmacokinetics》(1991年第四版),Milo Gibaldi,封面页、书名页、第52页,复印件共3页,相关部分译文3页;
反证III-2:《Drug Bioavailability》,Han.van de Waterbeemd等,书名页、编者信息页、第208页,复印件共3页,相关部分的译文3页;
反证III-3:“塞内昔布重结晶实验报告”,报告人王宁、程斌、翟宏斌,实验单位兰州大学,时间为2012年9月4日;
反证III-4:《中华人民共和国药典》(1995年版),中华人民共和国卫生部药典委员会编,书名页、版权页、凡例页、第XV页、附录6、附录11,复印件共6页;
反证III-5:《药剂学》第2版,南京药学院药剂学教研组编,1985年5月第2版第1次印刷,书名页、内容简介页、1209、1213页,复印件共4页;
反证III-6:第96197451.6中国发明专利申请公开说明书(CN 1198656A)著录项目页、说明书第7页及其授权公告文本(CN1098033C)著录项目页、说明书第7页,第96107427.2中国发明专利申请公开文本(CN 1145719A)著录项目页、说明书第8页及其授权公告文本(CN 1162074C)著录项目页说明书第8页,复印件共8页;
反证III-7:“Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity”, Julian H. Fincher, Journal of Pharmaceutical Science, November 1968, Volume 57, Number 11及其相关部分的中译文,复印件共14页。
2013年8月28日,合议组发出转送文件通知书,将专利权人2013年8月20日提交的意见陈述书以及所列附件转给请求人III。
合议组于2013年8月28日向双方当事人发出口头审理通知书,定于2013年10月8日举行口头审理。
专利权人于2013年9月22日再次提交了意见陈述书,并再次提交了反证III-1至反证III-7,补充提交了反证III-8(编号续前):
反证III-8:关于塞内昔布和依必沙丹的DrugBank资料以及相关部分的中译文,复印件共23页。
专利权人认为:
(一)新颖性
1.权利要求1-3和16相对于证据III-1具备新颖性。
证据III-1没有公开权利要求1的:a.药物组合物中的赋形剂;b.塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物;c.所述塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm;以及d.所述一个或多个可口服释放的剂量单位是基本均匀的可流动物质的形式。由证据III-14的粒径数值不能直接推断出混悬剂中固体粒子的D90,并且证据III-14也不是公知常识,不适用与证据III-1结合评价权利要求1的新颖性。
证据III-2没有明确指出所述药物是以长径还是短径通过六号筛。如果是短径过筛,则其长径完全有可能是在200微米以上,甚至远远大于该数值。例如,证据III-6中阿司匹林的粒径可高至990微米。根据本专利说明书第6页第2段的内容可知,在本专利中D90是指原始颗粒大小的最大范围,即长径。
证据III-5证实,对于类似于塞内昔布溶解度低的药物,颗粒大小对生物利用度的影响是首要的。由反证III-4可知,粒径低于2000μm的粒子均可用于制药工艺。因此,该特征对于包含塞内昔布的制剂而言是非常重要的,足以能够使权利要求1所要求保护的组合物与证据III-1中的胶囊相区别。
请求人III主张“本专利实施例13中的塞内昔布胶囊与证据III-1中公开的塞内昔布胶囊是完全相同的产品”的断言不能成立。首先,本专利的实施例11-2和表11-2C中已经清楚地表明了至少颗粒大小、赋形剂的种类和含量、制备方法能够对塞内昔布胶囊的药物动力学产生影响,因而某些药物动力学参数相同并不必然地意味着这两种剂量单位在组成上是完全相同的。再者,证据III-1中的测试方法与本专利之实施例13中的测试方法完全不同。
综上所述,证据III-1并没有公开权利要求1的上述区别技术特征,权利要求1相对于证据III-1具备新颖性。在此基础上,权利要求2-3也具备新颖性。
由证据III-1无法确认其中公开的胶囊是与本专利实施例13相同的塞内昔布胶囊,证据III-1无任何有关赋形剂的信息。因此,专利权人认为权利要求16相对于证据III-1具备专利法第22条第2款所规定的新颖性。
2、权利要求1-5相对于证据III-10具备新颖性
证据III-10没有提及特征“所述塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm”。对于证据III-11,无法确认其真实性、公开性和关联性,不能用于评述新颖性。反证III-3证实了塞内昔布的晶体基本上长径都是大于200μm。对于证据III-14、证据III-2、证据III-5,基于以上第1部分的类似理由,不能用于与证据III-10结合评价权利要求1的新颖性。因此,证据III-10并没有公开权利要求1的全部技术特征,权利要求1相对于证据III-10具备新颖性。
在权利要求1具备新颖性的情况下,对其做了直接或间接引用的从属权利要求2-5相对于证据III-10具备新颖性。
(二)创造性
1.关于权利要求1
1.1相对于证据III-1和证据III-2至证据III-9和证据III-14
权利要求1与证据III-1相比具有以上区别特征a-d。权利要求1要解决的技术问题是塞内昔布结晶容易与其他物质分离并且在混合过程中聚结成块,产生塞内昔布大聚合体(以下简称为自聚集特性)的问题。为解决上述技术问题,本专利提供了如权利要求1的组合物,本专利说明书的实施例所示,本专利已实现了具有所述特性的塞内昔布口服制剂,并由此解决了上述技术问题。
证据III-1仅是公开了包含塞内昔布的胶囊和混悬剂。证据III-14公开的粒径数值,证据III-2和证据III-5至证据III-9(证据III-3和证据III-4公开于本专利之优先权日之后,不能使用)对本专利所要解决的技术问题以及上述区别特征没有任何教导或者启示。对药物材料进行粉碎来减小粒径有可能引起该材料的降解,而且需要专业设备。此外,粉碎可增加药物颗粒聚集、减小有效面积、引起物理变化等,导致药物不稳定以及可能导致具体习性发生变化(可参见反证III-1和反证III-7)。粉碎难溶性化合物并不总能改进其生物利用度,而且在某些情况下可导致相反作用(可参见反证III-2)。因此,粒径降低对化合物的生物利用度的影响是无法预知的。这些证据没有提示减小粒径会改善诸如塞内昔布的具有粘性晶体颗粒的药物的自聚集现象。因此,权利要求1相对于证据III-1和证据III-2至证据III-9和证据III-14具备创造性。
1.2权利要求1相对于证据III-10和证据III-2至证据III-9和证据III-14的组合
权利要求1与证据III-10相比具有以下区别特征:a.塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物;b.所述塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm;以及c.所述一个或多个可口服释放的剂量单位是基本均匀的可流动物质的形式。基于以上1.1评述证据III-2至证据III-9和证据III-14类似的理由,权利要求1相对于证据III-10和证据III-2至证据III-9和证据III-14具备创造性。
由于权利要求1具有创造性,因此直接或间接引用该权利要求1的从属权利要求2-5相对于上述证据III-1(或证据III-10)、证据III-2至证据III-9,以及证据III-14也应具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
2.权利要求6-8相对于证据III-1(证据III-10)和证据III-12或证据III-15
权利要求6-8的技术方案也是为了解决权利要求1所要解决的技术问题。证据III-1仅是公开了包含塞内昔布的胶囊和混悬剂。证据III-12只是有关药用赋形剂的通常介绍,并没有说明与具体活性成分的组合。证据III-15涉及如何得到具有良好片剂形式的口服制剂,并具有优良的润湿、崩解且最终快速而完全的释放药物。但权利要求6-8与证据III-15有许多的不同:(1)权利要求6-8的药物组合物排除了片剂形式,因为该剂型是不可流动。(2)塞内昔布与依必沙丹,虽然在粘性、溶解性和低堆密度方面有些类似,但如反证III-8所示它们还是有诸多不同。(3)本专利所要解决的技术问题与证据III-15所要解决的技术问题是完全不同的。因此,证据III-12或III-15没有任何技术启示可以与证据III-1结合,并由此预期能够解决本专利所要解决的技术问题。因此,权利要求6-8具备创造性。
证据III-10仅公开了塞内昔布化合物本身,并泛泛地提及了该化合物制成药物组合物的可能性。因此基于与以上评述证据III-12或证据III-15的理由,权利要求6-8相对于证据III-10和证据III-12或证据III-15具备创造性。
3.权利要求9-14相对于证据III-1(证据III-10)和证据III-12或证据III-15
权利要求9与证据III-1的区别特征在于:a.药物组合物包含赋形剂交联羧甲基纤维素钠;以及b.每个剂量单位中10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与总量为组合物的0.2-30wt%的交联羧甲基纤维素钠形成致密混合物。权利要求9所要解决的技术问题即为权利要求1解决的技术问题。本专利说明书的实施例所示,本专利已实现了具有所述特性的塞内昔布口服制剂,并由此解决了上述技术问题。对于证据III-1、证据III-12和证据III-15,基于与以上第2部分中类似的理由,权利要求9相对于证据III-1和证据III-12或证据III-15具备创造性。在此基础上,直接或间接引用该权利要求9的从属权利要求10-14也具备创造性。
证据III-10仅公开了塞内昔布化合物本身,并仅是泛泛地提及了该化合物制成药物组合物的可能性。基于与以上第2部分评述证据III-12或证据III-15的理由,权利要求9相对于证据III-10和证据III-12或证据III-15具备创造性。在此基础上,直接或间接引用该权利要求9的从属权利要求10-14也具备创造性。
4.权利要求15-16相对于证据III-1(证据III-10)和证据III-12或证据III-15
权利要求15与证据III-1的区别特征在于:a.药物组合物包含赋形剂微晶纤维素;以及b.每个剂量单位中10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与5-99wt%的微晶纤维素的致密混合物;权利要求16与证据III-1的区别特征在于:a.药物组合物包含赋形剂聚乙烯吡咯烷酮;以及b.每个剂量单位中10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与0.5-10wt%的聚乙烯吡咯烷酮形成致密混合物。权利要求15、16所要解决的技术问题即为权利要求1解决的技术问题。本专利说明书的实施例所示,本专利已实现了具有所述特性的塞内昔布口服制剂,并由此解决了上述技术问题。对于证据III-1、证据III-12和证据III-15,基于与以上第2部分中类似的理由,权利要求15、16相对于证据III-1和证据III-12或证据III-15具备创造性。
证据III-10仅公开了塞内昔布化合物本身,并仅是泛泛地提及了该化合物制成药物组合物的可能性。基于与以上第2部分评述证据III-12或证据III-15的理由,权利要求15、16相对于证据III-10和证据III-12或证据III-15具备创造性。
5.关于权利要求17相对于证据III-1(证据III-10)和证据III-12或III-15
权利要求17要求保护的是一种包含特定含量的塞内昔布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、以及任选的十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的胶囊剂。根据权利要求17中各组分含量的限定,实施例2的胶囊为该胶囊剂具体的实施例,该胶囊具有良好药物学性质(如实施例6、13和18)。由此也可以推断,权利要求17的胶囊剂中,塞内昔布与赋形剂也形成了致密混合物并且均匀地分散在药物组合物中,产生了意想不到的效果。对于证据III-1、证据III-12和证据III-15,与以上第2部分中的评述理由类似。权利要求17相对于证据III-1和证据III-12或证据III-15具备创造性。
证据III-10仅公开了塞内昔布化合物本身,并仅是泛泛地提及了该化合物制成药物组合物的可能性。因此基于与以上第2部分评述证据III-12或证据III-15的理由,权利要求17相对于证据III-10和证据III-12或证据III-15具备创造性。
6.权利要求18相对于证据III-2和证据III-6和证据III-13或证据III-15
权利要求18要求保护制备权利要求9的组合物的方法。请求人III并未具体指明针对权利要求18的最接近的现有技术,但专利权人认为相对于上述证据III-2、证据III-6、证据III-13和证据III-15,权利要求18的区别技术特征在于权利要求9的组合物、步骤(a)-(d)。上述技术方案所要解决的技术问题与权利要求9相似,通过组合权利要求9的药物组合物以及在制粒前用冲击研磨机研磨塞内昔布,权利要求18解决了上述技术问题并产生了意想不到的效果(可参见实施例)。证据III-2仅教导了一般药物的常规制造方法,证据III-6教导了崩解剂的使用,证据III-13仅是一篇有关台式高速机械冲击超细粉碎机,而证据III-15是有关包含依必沙丹的药物组合物的制备方法。因此,证据III-2、证据III-6、证据III-13和证据III-15没有公开权利要求18所要解决的技术问题及其区别特征,而且无任何技术启示会使它们结合。因此,权利要求18具备创造性。由于权利要求18具备创造性,直接或间接引用该权利要求的权利要求19和20也应具备创造性。
(三)支持问题
本专利说明书中对塞内昔布颗粒的D90小于200微米的限定已提供了形式支持。另外,本专利说明书,尤其是其丰富的实施例也对该特征提供了实质性的支持(参见实施例13-15、5-11、16)。因此,权利要求1及其从属权利要求2-8能够得到说明书的支持,符合专利法第26条第4款的支持。
(四)不清楚问题
1.关于权利要求1-8
对于权利要求1中的“致密混合物”,如说明书第17页第二段所述,根据本专利的药物组合物是通过促使塞内昔布与载体物质(赋形剂)产生关联,或者说是使二者均匀且充分地混合而制得的。因此,本领域技术人员完全能够清楚理解所述“致密混合物”的含义。实践中绝对的200μm是不存在的,因为误差是不可避免的。所以,“大约”一词是指在实践中,应该尽量的追求这一数值要求,这对于本领域的普通技术人员来说是非常清楚。对于“基本上均匀”,如说明书第12页所述,其是指将组分充分混合,使得各组分既不能分离成连续层,也不能在组合物内形成浓度梯度,即均匀地分散在组合物中。关于“D90颗粒大小”,是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径;“塞内昔布的D90颗粒大小低于大约200μm”就是指90%以上的塞内昔布颗粒的最长径小于约200μm;该限定是清楚的。综上所述,权利要求1的保护范围是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的有关规定。
对于“可以测定的程度从所述可流动物质中移出”,如说明书第7页第4段所述,单一剂量单位可使用合适的体积测量装置如匙或杯子来可测量地取出。因此,权利要求2也是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
权利要求1和2的保护范围是清楚的,因此其从属权利要求3-8的保护范围也是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
2.关于权利要求9-16、18-20
如针对权利要求1的上述评述,包含术语“致密混合物”的权利要求9、15和16的保护范围也是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
权利要求14之特征“所述组合物还包括0.25-7wt%,优选3-5wt%十二烷基硫酸钠”中的两个数值范围实际上是两个并列的技术方案,本领域技术人员完全能够理解其含义。因此,权利要求14是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
权利要求9的保护范围是清楚的,因此权利要求10-14和18-20的保护范围也是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
对于权利要求18中的“栓式研磨机”一词,已在本专利说明书第7页最后一段清楚地标明“栓式研磨机(pin mill)”。而对于pin mill一词,如反证III-6所示,其并没有一个固定的中文。因此,在说明书中已有英文注释的情况下,本领域技术人员知道该研磨机是何种研磨机,因而权利要求18是清楚的,符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中,双方当事人对合议组成员及书记员没有提出回避请求,对对方当事人的身份和资格没有异议,口头审理中确定了如下事项;
1.专利权人提交了权利要求书修改文本,其中仅对权利要求5、14做了修改,在授权公布文本基础上,权利要求5中删除“水”,权利要求14删除“0.25-7wt%”,明确放弃以前修改的权利要求文本。合议组当庭将专利权人提交的权利要求书修改文本转给请求人III。
请求人III对专利权人提交的权利要求书修改文本没有异议,合议组也接受了专利权人对权利要求书的修改,并告知双方当事人以此权利要求书文本作为审查基础,双方当事人表示同意。
2.合议组当庭将专利权人于2013年9月22日提交的意见陈述书及其附件转给请求人III,请求人III当庭签收。
3.专利权人对证据III-1、III-2、III-5至III-10、III-12至III-15的真实性、公开性没有异议;认为证据III-3、III-4公开日时间在本发明的优先权日之后,不是现有技术;认为证据III-11提供的主体不合格,属于非法证据。
请求人III认为证据III-11是重复证据III-10的试验,有天津滨江药物研发公司做的,有公章和原件,对真实性应该认可。
专利权人对证据III-1、III-3、III-4的中文译文无异议;对证据III-5译文有异议,提交了更正的译文,请求人III坚持其译文。
4.对于反证III-1,专利权人出示了由中科院文献情报中心提供的文献提供证明。请求人III对反证III-1真实性有异议,认为反证III-1的第2页与出示的原件不一致,第2页顶上有一段内容原件上没有。专利权人认为反证III-1的复印件是4W101633和4W101668提交的复印件,书的原件是后找的,所以出现两个地方不一样,但是书的内容是完全一样的。
请求人对反证III-2的真实性没有异议,但是认为公开时间在申请日之后;认为反证III-3提供者不具备资质,兰州大学没有出具公证,对真实性有异议;认可反证III-4真实性;认可反证III-5和反证III-6的真实性,但认为与本案无关;对于反证III-7的真实性和公开时间,请求人III未提出异议。
对于反证III-8,专利权人陈述请专利局检索中心在网上进行打印,并盖章以证明真实性。对于反证III-8的提交期限,专利权人的代理人认为接收本案后时间紧急,与国外当事人沟通处理比较慢,属于合理理由,应当予以延期,并且提交了延期申请,而且反证III-8属于技术手册,在口审终结前均可提交,不会耽误期限。请求人III对反证III-8的真实性有异议,而且认为没有公开时间,反证8的提交超出了期限。认为反证III-8是盖有检索专用章的网页打印的证据,没有检索中心关于出具证据材料的说明,没有检索报告的扉页,不知道何时出具的检索报告,也没有出具的人员的盖章或签字。检索中心仅仅是在上面盖章,获取的途径没有来源和记载。在所收到2份英文文件中,第1份有7页内容的文件中,第7页倒数第5行药物的创制时间应在2005年6月13日,后面有更新时间是2013年2月18日,上述两个时间都晚于本专利的申请日。在第二份有8页内容的文件中,在最后一页的倒数第5行,药物创制时间是2005年6月13日,更新时间是2013年7月15日。因此对于反证III-8的真实性、公开性、合法性、关联性均有异议。对于请求人III的意见,专利权人认为反证III-8做了形式上的证据证明合法性,截止到证据取得时,塞内昔布和依必沙丹是有区别的,只要证据可以合法取得,就可以证实真实性。
请求人III对反证III-1、III-2、III-7和III-8的中文译文没有异议。
5、应专利权人要求,证人翟宏斌出庭对有关事项进行了说明。
6、请求人III确认其无效宣告请求的理由为:
(1)权利要求1-3和16相对于证据III-1不具备新颖性;权利要求1-5相对于证据III-10不具备新颖性。
(2)权利要求1-20不具备创造性。
(3)权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定,具体理由以书面意见为准。
(4)权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定;以书面意见为准。
7、合议组给请求人III一个月的期限,针对专利权人于2013年9月22日提交的意见陈述书进行答复。
2013年10月14日,请求人III针对专利权人于2013年9月22日提交的意见陈述书进行了答复,并提交了如下补充证据,用于证明混悬剂中的粒子小于200μm的事实已被以下证据公开:
证据III-2’:奚念朱主编,《药剂学》(第三版),人民卫生出版社出版,1995年1月第3版第18次印刷,第92页,复印件共1页;
证据III-6’:沈阳药学院主编,《药剂学》,人民卫生出版社,1982年4月第1版第3次印刷,第87页,复印件共1页。

针对无效宣告请求4W101633和4W101668,合议组于2013年08月28日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2013年10月9日再次举行口头审理。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中,双方当事人对合议组成员及书记员没有提出回避请求,对对方当事人的身份和资格没有异议,口头审理中确定了如下事项;
1.专利权人重新提交了权利要求书修改文本,其中仅对权利要求5、14做了修改,在授权公告文本的基础上,权利要求5删除“水”,权利要求14删除“0.25-7wt%”。
合议组确定以专利权人重新提交的权利要求书修改文本为审查基础,双方当事人表示同意。
2.请求人I、II和专利权人坚持其在2012年11月15日口头审理中已经陈述过有关证据和法条的意见。
3.针对新修改的权利要求5和权利要求14,请求人I、II有关创造性问题意见与4W102291中一致,
专利权人意见与4W102291中的一致。
4.合议组给予双方当事人7天的期限提交书面代理词。
2013年10月16日,请求人I、II和专利权人分别提交了口审代理词。
针对4W101633、4W101668和4W102291,原专利复审委员会于2014年05月14日作出第22576号无效宣告请求审查决定,认为:(1)认可证据III-1、III-2、III-5至III-10、III-12至III-15的真实性和公开时间,以及III-1证据的译文准确性。(2)关于权利要求1-16和18-20,相对于证据III-1、III-2、III-6、III-12和III-13,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。(3)关于权利要求17,无论是以证据III-1或者III-10作为最接近的现有技术,对于塞内昔布的用量,本领域技术人员可以基于证据III-1或III-10的内容确定其含量,但由于将所述用量的乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的赋形剂组合,用于制备塞内昔布组合物对于本领域技术与人员来说是非显而易见的,且本专利说明书实施例结果所述赋形剂组合取得了有益的技术效果。权利要求17相对于证据III-1和III-12的组合,证据III-1和III-15的组合,证据III-10和III-12的组合,证据III-10和III-15的组合都具备专利法第22条第3款规定的创造性。宣告涉案专利权利要求1-16、18-20无效,在权利要求17基础上维持该专利权有效。
请求人肖刚不服第22576号无效宣告请求审查决定,向北京市第一中级人民法院提起诉讼,明确其对第22576号决定的异议仅限于涉及本专利权利要求17是否具备创造性的认定,对其余部分不持异议。北京市第一中级人民法院作出(2014)一中行(知)初字第8616号行政判决,认为:权利要求17与证据III-1的区别技术特征在于(1)塞内昔布用量的计量方式不同,(2)证据III-1没有公开权利要求17中的乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的赋形剂组合及其用量。对于区别技术特征(1),基于证据III-1公开的塞内昔布用量,本领域技术人员能够选择适当含量的塞内昔布,被诉决定认定并无不当。对于区别技术特征(2),证据III-12分别公开了具体的吸湿剂乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,将不同用途的赋形剂进行组合用于提高制剂性能、获得好的生物利用效果是本领域技术人员容易想到的,权利要求17技术方案的有益效果是本领域技术人员开展相关实验所拟验证的性能,不属于预料不到的技术效果,权利要求17相对于证据III-1和III-12的组合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理,权利要求17相对于证据III-1和III-15的组合,证据III-10和III-12的组合,证据III-10和III-15的组合,也不具备创造性。判决撤销第22576号无效宣告请求审查决定。
专利权人不服一审判决,向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院作出(2017)京行终1136号行政判决,认为一审法院认定权利要求17相对于证据III-1和III-12的组合,证据III-1和III-15的组合,证据III-10和III-12的组合,证据III-10和III-15的组合,不具备创造性的结论并无不当,对专利权人上诉理由不予支持。判决驳回上诉,维持原判。
国家知识产权局重新成立合议组继续审理。4W101633、4W101668和4W102291案重新审理的编号为4W109250、4W109249和4W109248。
本案合议组于2019年7月31日向双方当事人发出了合议组成员告知通知书,通知其在指定期限内答复。逾期未答复,视为无回避请求。请求人和专利权人逾期都未答复。
至此,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
(一)关于审查文本
专利权人在4W101633、4W101668和4W102291案中提交了相同的最终权利要求书修改文本,即将授权文本中的权利要求5删除“水”,权利要求14删除“0.25-7wt%”。修改后的权利要求5、14为:
“5、权利要求4的药物组合物,其中所述水相选自糖浆和果汁。
14、权利要求9的药物组合物,其中所述交联羧甲基纤维素钠的含量是1-5wt%,且其中所述组合物还包括3-5wt%十二烷基硫酸钠。”
经审查,专利权人对权利要求书的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第69条的规定,本决定的审查基础为专利权人提交上述修改后的权利要求第1-20项,本专利的授权公告文本说明书第1-53页,说明书附图第1-2页。
(二)无效请求的理由和范围
根据请求人I、II和III在2013年10月8日和2013年10月9日口头审理时的确认,本决定确定审理的无效宣告理由为:
1.4W109250和4W109249案(4W101633和4W101668案重审):
(1)权利要求1-3和16相对于证据I-1(证据II-1)不具备新颖性;权利要求1-5相对于证据I-3(证据II-3)不具备新颖性。
(2)权利要求1-20不具备创造性。
(3)权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
2.4W109248案(4W102291案重审):
(1)权利要求1-3和16相对于证据III-1不具备新颖性;权利要求1-5相对于证据III-10不具备新颖性。
(2)权利要求1-20不具备创造性。
(3)权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定。
(4)权利要求1-16、18-20不符合原专利法实施细则第20条第1款的规定。
(三)证据的认定
1.4W109250案
专利权人对于证据I-1至I-3、I-5至I-7、I-10的真实性、公开时间均没有异议,经核实,对于证据I-1至I-3、I-5至I-7、I-10的真实性和公开时间,合议组亦予以认可。
专利权人对证据I-4的形式真实性没有异议,因此合议组认可证据I-4的形式真实性。
请求人I当庭出示了证据I-8、证据I-9的原件,专利权人对证据I-8、证据I-9的公开时间和真实性有异议。经合议组审核,证据I-8、证据I-9的公开时间晚于本专利的申请日,不构成本专利的现有技术,在判断相关权利要求的新颖性和创造性时,合议组对其不予考虑。
专利权人对有关外文证据的中文译文没有异议。因此合议组认可其译文的准确性。
请求人I在2012年12月17日提交的证据I-11至证据I-16,属于在第一次口头审理后提交的新证据,在4W109250的审理中合议组对其不予考虑。
2.4W109249案
除了4W109250中有关证据I-4外的意见,4W109250中其他证据与4W109249的证据相同,专利权人对其认定意见也相同,因此合议组对证据II-1至II-6以及证据II-7至证据II-9的认定同4W109250案中相关证据。
请求人II在2012年12月17日提交的证据I-11至证据I-15,属于在第一次口头审理后提交的新证据,在本案中合议组对其不予考虑。
3.4W109248案
专利权人对证据III-1、III-2、III-5至III-10、III-12至III-15的真实性、公开时间没有异议。因此合议组认可上述证据的真实性和公开时间。
对于证据III-3、III-4,由于其公开时间晚于本专利的申请日,不构成本专利的现有技术,不能用于评述涉案专利是否具备创造性。
专利权人认为证据III-11提供的主体不合格,属于非法证据。请求人认为证据III-11是重复证据III-10的试验,有天津滨江药物研发公司做的,有公章和原件,对真实性应该认可。对此,经合议组核实,确定证据III-11原件和复印件记载的内容一致,在无其他相反证据的情况下,合议组对其真实性予以认可。
专利权人对证据III-1的中文译文准确性无异议,因此,合议组认可证据III-1的译文准确性。
专利权人对证据III-5中文译文有异议,提交了更正的译文,请求人III坚持其译文。经合议组核实,区别主要在于无效请求人III认为证据III-5公开了“对于溶解度低的药物,对于生物利用度而言,颗粒大小影响是首要的”、“如果药物不吸收达到产生全身活性,如果药物不溶解达到在肠道产生局部作用,降低颗粒大小可以提高其治疗效果,在下胃肠道大的颗粒能起到局部的活性”;而专利权人则认为公开内容为“对于溶解度低的药物,对于生物利用度来说,颗粒大小影响是重要的”、“如果药物的吸收不足以产生全身活性,并且如果药物的溶解不足以达到在肠道产生局部作用,那么降低颗粒大小可以提高其治疗效果。大的颗粒在下胃肠道能起到局部的活性”。经核实,两者的译文只是文字表述不同并无实质差异,合议组以专利权人提交的修订译文为准。
(四)反证的认定
1.4W109250案
专利权人放弃反证I-3,因此合议组对其不予评述。
请求人I对反证I-1的真实性和公开性不认可,对此,合议组认为反证I-1为本领域技术人员的专业意见,并且证人参加口头审理对有关事项进行了说明,因此合议组对反证I-1的形式真实性予以认可。
专利权人出示了反证I-2的原件。但请求人认为原件是第三版,复印件是第四版,原件和复印件不同,不认可真实性。经合议组核实,专利权人引用的反证I-2原件内容与反证I-2复印件正文部分内容一致,因此合议组对反证I-2予以接受。
请求人I对反证I-4至反证I-7的真实性没有异议,合议组对反证I-4至反证I-7的真实性亦予以认可。
请求人I没有对反证I-2、反证I-5和反证I-6的中文译文准确性提出异议,因此合议组认可专利权人提出的反证I-2、反证I-5和反证I-6的译文准确性。
专利权人于2012年12月14日提交的反证I-8至反证I-10,属于在第一次口头审理后提交的新证据,已经超出规定的期限,在本案中合议组对其不予考虑。
2.4W109249案
由于4W109249案的反证II-1至反证II-7,与4W109250中反证I-1至反证I-7相同,因此以上认定也适用于4W109249案。
专利权人于2012年12月14日提交的反证II-8至反证II-10,属于在第一次口头审理后提交的新证据,已经超出规定的期限,在本案中合议组对其不予考虑。
3. 4W109248案
对于反证III-1,专利权人出示了由中科院文献情报中心提供的文献提供证明。请求人III认为反证III-1的第2页与出示的原件不一致。专利权人认为反证III-1的复印件是4W109250和4W109249案提交的复印件,书的原件是后找的,所以出现两个地方不一样,但是涉及相关内容是完全一样的。经合议组核实,除了反证III-1原件第2页顶部页眉处没有反证III-1复印件第2页页眉处的文字外,反证III-1原件内容与反证III-1复印件记载的内容一致,因此合议组对反证III-1真实性予以认可。
请求人III对于反证III-2、反证III-4至III-7的真实性没有异议,因此,合议组对反证III-2、反证III-4至反证III-7的真实性予以认可。
请求人III认为反证III-3提供者不具备资质,兰州大学没有出具公证,对真实性有异议。对此,合议组认为反证III-3为本领域技术人员所作的重复试验,并且证人参加口头审理对有关事项进行了说明,因此合议组对反证III-3的形式真实性予以认可。
请求人III对反证III-8的真实性有异议,认为没有公开时间,反证III-8的提交超出了举证期限。对于反证III-8,专利权人陈述是由专利局检索中心在网上进行打印,并盖章以证明真实性。对于反证III-8的提交期限,专利权人的代理人认为接收本案后时间紧急,与国外当事人沟通处理比较慢,属于合理理由,应当予以延期,并且提交了延期申请,而且反证III-8属于技术手册,在口审终结前均可提交,不会耽误期限。经合议组核实,专利权人当庭出示的经专利局检索中心盖章的反证III-8与之前提交的反证III-8复印件的内容一致,反证III-8是用于说明塞内昔布和依必沙丹结构、名称以及药学活性等,并且两种药物属于已上市药品,为本领域所已知,合议组认可反证8的真实性。
请求人III对反证III-1、III-2、III-7和III-8的译文准确性没有异议。因此,合议组对反证III-1、III-2、III-7和III-8的译文准确性予以确认。
(五)关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性是指同申请日以前已有技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征,现有技术中整体上给出了将所述区别特征应用到该最接近的现有技术中的技术启示,也没有产生预料不到的技术效果,则该权利要求不具备创造性。
1.权利要求1请求保护一种药物组合物,具体内容如前记载。
证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,即300mg的塞内昔布胶囊。证据III-1公开的技术方案与权利要求1的技术方案相比,二者的区别特征在于,(1)证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与药用赋形剂形成致密混合物以及所述剂量单位为基本均匀的可流动物质的形式;(2)证据III-1没有公开塞内昔布粒度分布的D90范围。根据本专利说明书记载,权利要求1所实际解决的技术问题是如何提高塞内昔布的生物利用度。
对于区别特征(1),在制备包含活性成分和赋形剂的药物组合物过程中,将活性成分与赋形剂通过制剂手段形成诸如颗粒的致密混合物以形成剂量单位或便于后续制剂操作是本领域的常规技术手段,其对于本领域技术人员来说是显而易见的,而且本领域技术人员知晓胶囊作为剂量单位,其内容物是微粒、颗粒性固体为常识,还有部分胶囊内容物为溶液或悬浮液,例如常见的鱼肝油胶囊,这些内容物都是均匀的可流动的形式。对于区别特征(2),证据III-2公开了对于难溶性药物而言减小粒径是增加药物溶解度、提高药物的吸收的有效措施,并公开了对某些具体药物的粒径与吸收之间关系的研究(参见证据III-2第237页第(二)“粉粒理化特性对制剂有效性的影响”部分)。由此可见,证据III-2已经启示难溶性药物可以通过减小粒径来增加药物的溶解度,提高药物的吸收。而且权利要求1未限定塞内昔布粒径的下限,即可以仅可能地减小塞内昔布的粒径,这与证据III-2的启示一致。因此,虽然证据III-2没有公开塞内昔布的粒径分布,但是本领域技术人员根据证据III-2所给出的技术启示,有动机根据证据III-1的教导在制备包含活性成分和赋形剂的药物组合物过程中,依据需要通过常规技术减小塞内昔布的粒径至适合的范围,例如200μm以下来增加药物溶解度,提高其吸收,其中并不存在技术上的困难。
因此,权利要求1的技术方案相对于证据III-1和证据III-2来说是显而易见的,不具备创造性。
权利要求2进一步限定了所述剂量单位以可以测定的程度从所述可流动物质中移出,但是其仅是对药物释放程度的限定,本领域技术人员知晓作为药物制剂都应当满足药典的释放规定,这种限定并没有体现出对药物组合物的组成、含量和/或结构等特征产生了何种影响,因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,权利要求2也不具备创造性。
权利要求3-4进一步限定了可流动物质的形式,权利要求5进一步限定了悬浮液的水相选自糖浆和果汁。但是证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,本领域技术人员知晓胶囊作为剂量单位,其内容物是微粒、颗粒性固体为常识,还有部分胶囊内容物为溶液或悬浮液,例如常见的鱼肝油胶囊;固体微粒分散于水相是悬浮液的一般形式,以糖浆和果汁作为悬浮液的水相也是制备悬浮液的通常选择。因此,权利要求3-5的附加技术特征对于本领域技术人员来说是常规的,在其引用的权利要求不具备创造性的基础上,权利要求3-5也不具备创造性。
权利要求6-7进一步限定了药物组合物中的药用赋形剂包括至少一种稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂以及润滑剂并限定了其用量,权利要求8在权利要求6基础上进一步限定了组合物中包括至少一种特定的稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂以及润滑剂并进一步限定了其用量。但稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂是片剂、胶囊剂中的常规辅料,证据III-12第71-80页分别公开了稀释剂、崩解剂、粘合剂的选用、具体品种等有关内容,第516页公开了具体的稀释剂α-乳糖,第517页公开了消炎痛胶囊中应用α-乳糖,经计算其用量为19.5%,第418页具体描述了交联羧甲基纤维素钠,记载了其在药剂中主要用作崩解剂,并公开“用不同浓度不同崩解剂制成颗粒装入硬明胶胶囊中表明,本品使用2.5%浓度已达到饱和效果”,第805-807页对粘合剂聚维酮进行了详细描述,其中第806页左栏具体描述了聚维酮用量为3-15%(g/g),第30-32页公开了润湿剂选用、具体品种等内容,第229-230页公开了具体的润湿剂十二烷基硫酸钠,第229页右栏记载了“滴虫净泡腾胶囊剂”中十二烷基硫酸钠的用量经计算为1.86%,第80-83页公开了润滑剂选用、具体品种等内容,第715页公开了具体的润滑剂硬脂酸镁,第716页“作用与用途”部分具体描述了硬脂酸镁的浓度为0.25-2.0%。由此可见,权利要求6-8的附加技术特征已分别被证据III-12所公开,本领域技术人员依据药物制剂的制备需要,可根据证据III-12的启示从中选择至少一种所述药用赋形剂作为稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂或者润滑剂,其用量也能够根据证据III-12所教导的用量进行确定,并且根据本专利说明书中描述,上述技术特征的选择也并未实现预料不到的技术效果,在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,权利要求6-8也不具备创造性。
2. 权利要求9请求保护一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与总量为组合物的0.2-30wt%的交联羧甲基纤维素钠的致密混合物。
证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,即300mg的塞内昔布胶囊。证据III-1公开的技术方案与权利要求9的技术方案相比,二者的区别特征在于,证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与药用赋形剂形成致密混合物以及含有0.2-30wt%的交联羧甲基纤维素钠。基于所述区别特征,根据本专利说明书记载,权利要求9所实际解决的技术问题是如何改善塞内昔布的崩解问题。
对于所述区别特征,如前对权利要求1的评述,将活性成分与赋形剂通过制剂手段形成诸如颗粒的致密混合物对于本领域技术人员来说是显而易见的。对于交联羧甲基纤维素钠,证据III-12第418页具体描述了交联羧甲基纤维素钠,记载了其在药剂中主要用作崩解剂,在右栏第3行描述了“用不同浓度不同崩解剂制成颗粒装入硬明胶胶囊中表明,本品使用2.5%浓度已达到饱和效果”,并描述了一些含有交联羧甲基纤维素钠的制剂配方;第77-79页描述了崩解剂的一般作用机理、选用选择、加入方法以及常用的崩解剂,其中即包括交联羧甲基纤维素钠。由证据III-12可知,交联羧甲基纤维素钠是常用的崩解剂赋形剂,将其用于制备药物组合物是属于本领域的常规技术,因此,根据需要将其用于制备药物组合物是本领域技术人员在其能力范围易于做出的选择。而且,由说明书的记载也无法看出仅选择交联羧甲基纤维素钠相对于使用其他适用于本发明的崩解剂产生了预料不到的技术效果。因此权利要求9不具备创造性,不符合专利法第22条第3条的规定。
权利要求10进一步限定了组合物的形式,但是证据III-1已经公开了胶囊形式的塞内昔布组合物,由此可见,权利要求10的附加技术特征已经被证据III-1公开,无论是胶囊还是片剂均是常规的剂型,在证据III-1的启示下,将这两种剂型应用于本发明是显而易见的,因此权利要求10不具备创造性。
权利要求11-12进一步限定了药物组合物中的药用赋形剂包括至少一种稀释剂、粘合剂、湿润剂以及润滑剂并限定了其用量,权利要求13在权利要求11基础上进一步限定了组合物中包括的至少一种特定的稀释剂、粘合剂、湿润剂以及润滑剂并进一步限定了其用量,权利要求14在引用权利要求9基础上进一步限定了包括1-5wt%的交联羧甲基纤维素钠和3-5wt%的十二烷基硫酸钠。但如前对权利要求6-8的评述,稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂是片剂、胶囊剂中的常规辅料,证据III-12公开了稀释剂、崩解剂、粘合剂的选用、具体品种等有关内容。权利要求11-13的附加技术特征已分别被证据III-12所公开,本领域技术人员依据药物制剂的制备需要,可根据证据III-12的启示从中选择至少一种所述药用赋形剂作为稀释剂、粘合剂、湿润剂或者润滑剂与交联羧甲基纤维素钠组合,权利要求14限定的用量特征也能够根据证据III-12所教导的用量进行常规选择,并且,根据本专利说明书中描述,上述技术特征的选择也并未实现预料不到的技术效果,在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,权利要求11-14也不具备创造性。
3. 权利要求15请求保护一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与5-99wt%的微晶纤维素的致密混合物,其中所述药物组合物是胶囊形式的。
证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,即300mg的塞内昔布胶囊。证据III-1公开的技术方案与权利要求1的技术方案相比,二者的区别特征在于,证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与微晶纤维素形成致密混合物以及含有5-99wt%的微晶纤维素。基于所述区别特征,根据本专利说明书记载,权利要求15所实际解决的技术问题是如何解决塞内昔布组合物的制剂成型问题。
对于所述区别特征,如前对权利要求1的评述,将活性成分与稀释剂如微晶纤维素通过制剂手段形成诸如颗粒的致密混合物对于本领域技术人员来说是显而易见的。对于微晶纤维素,证据III-12第71-73页描述了稀释剂的定义与作用、选用、分类以及常用的稀释剂品种,其中即包括微晶纤维素。由证据III-12可知,微晶纤维素是常用的稀释剂赋形剂,将其用于药物组合物,以便于将药物组合物制成适宜的剂型属于本领域的常规技术,其用量是本领域技术人员在其能力范围内易于作出的选择。而且由说明书记载也无法看出产生了预料不到的技术效果。因此权利要求15不具备创造性,不符合专利法第22条第3条的规定。
4. 权利要求16请求保护一种药物组合物,包括一个或多个可口服释放的剂量单位,每个剂量单位包含10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与总量为组合物的0.5-10wt%的聚乙烯吡咯烷酮的致密混合物。
证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,即300mg的塞内昔布胶囊。证据III-1公开的技术方案与权利要求1的技术方案相比,二者的区别特征在于,证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与聚乙烯吡咯烷酮形成致密混合物以及含有0.5-10wt%的聚乙烯吡咯烷酮。基于所述区别特征,根据本专利说明书记载,权利要求16所实际解决的技术问题是如何解决塞内昔布组合物的制剂成型问题。
对于所述区别特征,如前对权利要求1的评述,将活性成分与粘合剂聚乙烯吡咯烷酮通过制剂手段形成诸如颗粒的致密混合物对于本领域技术人员来说是显而易见的。对于聚乙烯吡咯烷酮,证据III-12第805页具体描述了聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮),记载了其在药剂中用作粘合剂、助悬剂、成膜材料等,并描述了一些含有聚乙烯吡咯烷酮的制剂配方,第806页左栏具体描述了聚维酮用量为3-15%(g/g);第73-76页描述了粘合剂的定义、粘合剂的作用机理、选用原则以及常用粘合剂的品种,其中即包括聚乙烯吡咯烷酮。由证据III-12可知,聚乙烯吡咯烷酮是常用的粘合剂赋形剂,将其用于制备药物组合物是属于本领域的常规技术,其用量是本领域技术人员在其能力范围内易于作出的选择。而且由说明书记载也无法看出产生了预料不到的技术效果。因此权利要求16不具备创造性,不符合专利法第22条第3条的规定。
5. 权利要求17请求保护一种药物组合物,以单位剂量胶囊形式包括以单位剂量胶囊形式包括:65-85wt%的塞内昔布;8-28wt%的乳糖;0.5-5wt%的交联羧甲基纤维素钠;0.5-5wt%的聚乙烯吡咯烷酮;任选0.25-7wt%的十二烷基硫酸钠;任选0.25-5wt%的硬脂酸镁。
证据III-1公开了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位,即300mg的塞内昔布胶囊。权利要求17与证据III-1的区别在于:(1)活性成分塞内昔布的含量不同;(2)部分赋形剂的种类与含量不同。
根据说明书记载,实施例2胶囊剂为权利要求17的具体实施例,实施例6测试了实施例1和2的胶囊剂以及实施例3和4的片剂的溶出,实施例14测试了一种落在权利要求17范围内的胶囊剂的溶出,实施例16表明本专利胶囊剂的混合均匀度和剂量均匀度得到改善,其中实施例1-4、6、14、16的产品的辅料种类都相同,差别主要在于剂量和剂型,也就是说上述实施例并未涉及不同辅料的筛选,也并未证实权利要求17特定种类的辅料选择会产生何种预料不到的技术效果。基于上述区别技术特征,权利要求17实际解决的技术问题是如何改善塞内昔布制剂的生物利用度。
对于区别技术特征(1),在证据III-1公开的塞内昔布用量基础上,本领域技术人员根据常规试验就可确定其含量。关于区别技术特征(2),如前对权利要求6-8的评述,稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂是片剂、胶囊剂中的常规辅料,证据III-12已经分别公开了稀释剂、崩解剂、粘合剂的选用要求和常规用量,并列举了常规的具体品种如稀释剂乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂十二烷基硫酸钠和润滑剂硬脂酸镁等(参见第32、73、79、229-230、418、516-517页)。将不同用途的常规赋形剂组合使用进行制剂是本领域技术人员容易想到的,且基于塞内昔布在粘性、溶解性等方面的理化性质和上述辅料的的用途,本领域技术人员容易确定各个辅料的用量将它们组合在一起制备成制剂,用来改善塞内昔布的生物利用度。因此17不具备创造性,不符合专利法第22条第3条的规定。
6. 权利要求18请求保护制备权利要求9的组合物的方法,如上所述,权利要求9所请求保护的组合物不具备创造性,将证据III-1与权利要求18相比,其区别技术特征在于证据III-1没有公开权利要求18所记载的步骤(a)-(d)。但是对于步骤(a)而言,在固体口服制剂如片剂、胶囊制备过程中,通常需要进行制粒,在制粒之前,为了使颗粒大小满足需要,一般都需要对药物进行粉碎、研磨处理,对于该步骤中使用的冲击研磨机进行粉碎、研磨,在证据III-13中公开了一种台式高速机械冲击粉碎机用于粉碎研磨,由此可见,现有技术中已经给出了可以使用冲击研磨机进行粉碎、研磨的技术启示,使用冲击研磨机粉碎、研磨药物是本领域技术人员根据具体应用的要求在其能力范围内易于做出的选择。对于步骤(b)而言,在固体口服制剂如片剂、胶囊制备过程中,将崩解剂与药物一起湿法制粒,属于内加崩解剂法,证据III-6第278页描述了崩解剂,对于淀粉崩解剂,公开了可将淀粉与主药混合后共同制粒,称为“内加淀粉法”,也可将一部分淀粉与主药混合制颗粒,其余部分在压片前加入干颗粒中,称为“外加淀粉法”。由此可见,现有技术给出了如何将崩解剂与药物一起制颗粒的技术启示,而且交联羧甲基纤维素钠在本专利中用作崩解剂,并且是常用的崩解剂,根据证据III-6的启示,将其与药物一起进行湿法制粒是本领域技术人员在其能力范围内易于做出的选择。对于步骤(c)而言,证据III-2第301页“(3)湿颗粒干燥”公开了“过筛制得之湿颗粒立即干燥,以免结块或受压变形。”由此可见,现有技术给出了将湿法制备的颗粒进行干燥的技术启示,将湿法制粒的颗粒进行干燥是本领域技术人员在其能力范围内易于做出的选择。对于步骤(d)中压制片剂的技术特征而言,证据III-2第303页“(二)压片”公开了“压片前需进行干颗粒的处理及片重计算,然后选择适宜的冲模安装于压片机上进行压片。1.干颗粒的处理 湿法软材过筛制粒在干燥过程中,一部分颗粒彼此粘连结块,须经过筛整粒,加入润滑剂等后压片。”由此可见,证据III-2公开了将干燥的颗粒混合物压制成片剂的技术特征。对于步骤(d)中将干燥颗粒混合物装填胶囊的技术特征而言,其是本领域制备胶囊的常规技术,是本领域技术人员在其能力范围内易于做出的选择。综上所述,权利要求18所记载的步骤(a)-(d)在证据III-2、证据III-6和证据III-13均有相应的技术启示,而且由上述制备步骤也无法看出使所请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果,因此权利要求18不具备创造性。
权利要求19在权利要求18的基础上进一步限定利用栓式研磨机进行研磨,但是无论何种研磨机,其目的都是粉碎、研磨,使颗粒大小满足需要,是本领域的常规手段,而且也无法看出使所请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果。因此,在权利要求18不具备创造性的基础上,权利要求19也不具备创造性。
权利要求20对交联羧甲基纤维素钠的加入方法进行了限定,但是证据III-6第278页描述了崩解剂,对于淀粉崩解剂,公开了可将淀粉与主药混合后共同制粒,称为“内加淀粉法”,也可将一部分淀粉与主药混合制颗粒,其余部分在压片前加入干颗粒中,称为“外加淀粉法”。由此可见,现有技术给出了将一部分崩解剂与药物一起制颗粒,然后在颗粒干燥后再加入一部分崩解剂的技术启示,而且交联羧甲基纤维素钠在本专利中用作崩解剂,并且是常用的崩解剂,根据证据III-6的启示,将其与一起制颗粒,然后在颗粒干燥后再加入一部分交联羧甲基纤维素钠是本领域技术人员在其能力范围内易于做出的选择,而且也无法看出使所请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果。因此,在权利要求18不具备创造性的基础上,权利要求20也不具备创造性。
6、对专利权人意见以及各反证的评述:
6.1.1对于专利权人有关权利要求1的意见,合议组认为:
(1)如前所述,权利要求1的技术方案与证据III-1相比,二者的区别特征在于:①证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与药用赋形剂形成致密混合物以及所述剂量单位为基本可流动物质的形式;②证据III-1没有公开塞内昔布粒度分布的D90范围。上文已对所述区别特征、以及基于所述区别技术特征权利要求1所实际解决的技术问题进行了详细评述,不再赘述。
对于专利权人主张本专利解决了塞内昔布结晶容易与其他物质分离并且在混合过程中聚结成块,产生塞内昔布大聚合体(即自聚集特性)的问题,而获得例如溶解度改善、崩解时间缩短、片剂易碎性降低、混合均匀度改善、剂量均匀度改善等多种特性的塞内昔布组合物,根据本专利说明书第6页第5段-第7页第3段、第30页第2段-第34页第3段、实施例11-2可知:使用冲击研磨机研磨减小粒径可改善生物利用度,也可改善塞内昔布粘合特性,减少凝聚,提高混合均匀度,有利于配制单位剂量形式;在载体材料中使用水溶性润湿剂十二烷基硫酸钠可改善湿润度,提高分散和溶出,可改善生物利用度;使用崩解剂交联羧甲基纤维素钠可提高分散性改善生物利用度;通过将塞内昔布与载体材料一起湿法制粒可进一步改善混合的均匀度。合议组认为,根据上述说明书内容可知,专利权人所主张的问题实际是通过使用冲击研磨机减小塞内昔布粒径、使用增加塞内昔布湿润度和分散性的赋形剂、采用湿法制粒等多种措施结合在一起来克服的。目前的权利要求1限定的技术方案仅涉及控制塞内昔布的粒径,不涉及如何改善崩解时间、湿润性等问题,无法说明权利要求1的技术方案能够克服专利权人所述塞内昔布存在的上述问题,因此无法证明权利要求1的技术方案相对于现有技术是非显而易见的。另外,证据III-1公开了胶囊形式的塞内昔布胶囊剂是客观存在的,说明塞内昔布能够通过常规制剂技术配制成药物制剂,在制备包含活性成分和赋形剂的药物组合物过程中,将活性成分与赋形剂通过制剂手段形成诸如颗粒的致密混合物以形成剂量单位或便于后续制剂操作是本领域的常规技术手段;证据III-2启示了难溶性药物可以通过降低粒径来增加药物溶解度,提高药物的吸收。在此情况下,本领域技术人员根据证据III-2所给出的技术启示,在制备包含活性成分和赋形剂的药物组合物过程中,有动机通过常规技术降低塞内昔布的粒径来增加其溶解度,提高其吸收,从而获得权利要求1的技术方案。
(2)证据III-2作为本领域的通用教科书,明确教导了对于难溶性药物而言减小粒径是增加药物溶解度、提高药物的吸收的有效措施,可见本专利采用降低粒径的方法来提高塞内昔布的吸收在上述常识的教导范围内。专利权人以反证III-1、反证III-7和反证III-2的内容主张,粒径降低并不是总能够提高化合物的生物利用度,无法预期。但是上述主张也未脱离证据III-2的有关教导,如证据III-2第237页第(二)“粉粒理化特性对制剂有效性的影响”部分,即公开了药物溶出性还与其可湿性有关,对疏水性较强的药物在减小粒径的同时改善其可吸湿性可取得更好的效果,即并未否定减小粒径以提高生物利用度是普遍的趋势。而且根据专利权人在其意见陈述书第3页倒数第1段的记述“另一方面,无效请求人之证据III-5已证实,对于类似于塞内昔布这类溶解度低的药物而言,颗粒大小对生物利用度的影响是首要的(第16页)”,说明专利权人认可对于难溶性药物塞内昔布而言,颗粒大小会影响塞内昔布的生物利用度,再结合证据III-2“对于难溶性药物而言减小粒径是增加药物溶解度、提高药物的吸收的有效措施”的教导,可以得出降低粒径能够改善塞内昔布生物利用度的结论,而不会无法预期其生物利用度变化。此外,权利要求1未限定塞内昔布粒径的下限,所表示的含义即是可以尽可能地降低塞内昔布的粒径,这与证据III-2的启示一致。因此,虽然反证III-4说明了该粒径分布范围不是本领域惯用技术手段的上限,证据III-1和证据III-2也未公开塞内昔布的粒径分布特征,因此在证据III-1的基础上,基于证据III-2所给出的技术启示,本领域技术人员有动机通过常规技术降低塞内昔布的粒径,从而提高生物利用度。
专利权人提交的反证III-3 是用于说明由证据III-10实施例2获得的塞内昔布颗粒长径基本上大于200μm,目的是证明证据III-10并未公开本专利的药物组合物。合议组认为反证III-3不是针对以上使用证据III-1为接近的现有技术评述创造性的理由,不能证明本专利相对于证据III-1与以上所述证据的结合具备创造性。
专利权人提交了反证III-5,但是其证明目的与创造性评价无关,不能证明本专利具备创造性。
专利权人提交的反证III-6为了证明权利要求18符合原专利法实施细则第20条第1款的规定,专利权人提交的反证III-8为了证明塞内昔布与依必沙丹性质不同,均不是针对以上使用证据III-1为接近的现有技术评述创造性的理由,不能证明本专利相对于证据III-1与以上所述证据的结合具备创造性。
综上所述,专利权人的主张不能成立,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于以上类似的理由,专利权人有关权利要求2-8具备创造性的主张也不能成立,权利要求2-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6.1.2针对4W109250案中有关反证的意见。
专利权人提交的反证I-1的声明记述了塞内昔布在水中溶解度低,难以制成口服制剂,药物粒径并非越低越好,因为可能导致药物本身发生降解,使药物颗粒易于聚集,从而导致有效面积的减小,还会使药物的物理性质发生变化。因此对于低溶解度的化合物而言,并不是将药物制成更细粉末必然导致提高生物利用度。对此,合议组认为:上述主张未脱离证据I-2(与证据III-2相同)的有关教导,如证据I-2第237页第(二)“粉粒理化特性对制剂有效性的影响”部分,即公开了药物溶出性还与其可湿性有关,对疏水性较强的药物在减小粒径的同时改善其可吸湿性可取得更好的效果,即并未否定减小粒径以提高生物利用度是普遍的趋势。而且权利要求1未限定塞内昔布粒径的下限,所表示的含义即是可以尽可能地降低塞内昔布的粒径,这与证据I-2的启示一致。
反证I-2与反证III-1、反证I-3与反证III-2、反证I-4与反证III-3、反证I-7与反证III-4相同,因此以上6.1.1中针对反证III-1至反证III-4的意见也适用于反证I-2、反证I-3、反证I-4、反证I-7。
专利权人提交的反证I-5和反证I-6用于证明湿法制粒在本领域不是常用的。对此,合议组认为证据I-2(与证据III-2相同),第301-302页明确公开了湿法制粒是常规技术,因此专利权人的相关主张不能成立。
6.1.3针对4W109249案中有关反证的意见。
由于反证II-1至反证II-7与反证I-1至反证I-7相同,因此以上6.1.2中针对反证I-1至反证I-7的意见也适用于反证II-1至反证II-7。
6.2对于专利权人有关权利要求9的意见,合议组认为:证据III-1公开的技术方案与权利要求9的技术方案相比,二者的区别特征在于:证据III-1没有公开塞内昔布颗粒与药用赋形剂形成致密混合物以及含有0.2-30wt%的交联羧甲基纤维素钠。上文已对所述区别特征、以及基于所述区别技术特征权利要求9所实际解决的技术问题进行了详细评述,不再赘述。
对于专利权人主张本专利解决了塞内昔布结晶容易与其他物质分离并且在混合过程中聚结成块,产生塞内昔布大聚合体(即自聚集特性)的问题,基于以上对权利要求1评述的类似理由,专利权人主张的问题实际是通过使用冲击研磨机减小塞内昔布粒径、使用增加塞内昔布湿润度和分散性的赋形剂、采用湿法制粒等多种措施结合在一起来克服的。目前的权利要求9限定的技术方案仅涉及向塞内昔布药物组合物中加入了作为崩解剂载体的交联羧甲基纤维素钠,无法说明权利要求9的技术方案能够克服专利权人所述塞内昔布存在的问题,因此无法证明权利要求9的技术方案相对于现有技术是非显而易见的。证据III-1公开了胶囊形式的塞内昔布胶囊剂的客观存在,证据III-12描述了崩解剂的一般作用机理、选用选择、加入方法以及常用的崩解剂,在此情况下,本领域技术人员根据证据III-12所给出的技术启示,在制备包含活性成分和赋形剂的药物组合物过程中,向其中加入崩解剂是本领域技术人员在其能力范围内易于做出的选择,由此获得权利要求9的技术方案是显而易见的。因此,专利权人的主张不能成立,权利要求9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上类似的理由,专利权人有关权利要求10-16具备创造性的主张也不能成立,权利要求10-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6.3对于专利权人有关权利要求18的意见,合议组认为:权利要求18请求保护制备权利要求9的组合物的方法,由于权利要求9所请求保护的组合物不具备创造性,证据III-1与权利要求18的区别技术特征进一步包括证据III-1没有公开权利要求18所记载的步骤(a)-(d)。
对于专利权人认为权利要求18的技术方案解决了与权利要求9类似的技术问题,但是如对权利要求9的评述,权利要求9目前的技术方案并不能解决专利权人所主张的技术问题,因此,专利权人认为权利要求18的技术方案解决了类似的技术问题的主张也不能成立。
对于步骤(a),在固体口服制剂如片剂、胶囊制备过程中,通常需要进行制粒,在制粒之前,为了使颗粒大小满足需要,一般都需要对药物进行粉碎、研磨处理。除了冲击研磨机外,证据III-13还公开了可使用气流磨、振动磨、搅拌磨、碾压磨、球磨机等,证据III-13的这些内容说明有现有技术中多种研磨设备可以用于粉碎、研磨药物,选择哪种研磨设备完全是本领域技术人员根据具体应用的要求在其能力范围内能够易于作出的选择。而且根据本专利说明书第30页第3段中有关研磨机的记载也可知,本专利并不排除使用各种常规的研磨机或研磨床,只不过在这其中使用冲击研磨的效果相对好些,这只能被认为是不同研磨设备性能不同带来的合理差异,不属于预料不到的效果。对于步骤(b)中加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠的方法、步骤(c)中干燥湿法制粒的混合物、步骤(d)中将混合物装填胶囊或压片,上文已经进行了详细论述,这里不再赘述。
综上所述,专利权人的主张不能成立,权利要求18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上类似的理由,专利权人有关权利要求19-20具备创造性的主张也不能成立,权利要求19-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
鉴于上文已经得出权利要求1-20不具备创造性的结论,因此应当予以无效。因此,合议组对请求人提出的其他无效请求理由和证据不再予以评述。
三、决定
宣告第200410037522.5号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。


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